Co obsahují nová doporučení v revmatologii

Pro léčbu revmatických nemocí, především revmatoidní artritidy, představoval rok 2010 významný milník. V tomto roce byly publikovány hned tři významné dokumenty - Nová diagnostická kritéria ACR/EULAR, nová Doporučení EULAR pro léčbu revmatoidní artritidy, z nichž vycházejí i nová česká doporučení, a nový koncept Léčba k cíli (Treat to Target), který poprvé v historii zavádí nutnost stanovení cíle léčby revmatoidní artritidy tak, jak jej mají vytvořeny i jiné obory medicíny, kde se ukázalo, že léčba naplňující určité cílové hodnoty vede ke zlepšení celkových výsledků léčby (např. cílová hodnota cholesterolu, tlaku, glykémie).

Diagnostická kritéria pro revmatoidní artritidu ACR/EULAR

Nová diagnostická kritéria nahrazují původní ACR kritéria z roku 1988. Liší se v požadované přítomnosti synovitidy alespoň jednoho kloubu a dále pak v požadovaném splnění dalších kritérií, kdy se zohledňuje velikost postižených kloubů. Zároveň zapracovávají faktory imunologické, kdy se hodnotí pozitivita či negativita revmatoidního faktoru a anti-CCP protilátek, reaktantů akutní fáze a rovněž se hodnotí délka trvání symptomů. Diagnóza revmatoidní artritidy může být nově vyslovena pouze v případě, kdy jsou vyloučena jiná onemocnění a bodovací skóre dosáhne alespoň šesti bodů (viz tab.).

Léčba k cíli (Treat to Target)

Principem nového konceptu Treat to Target je měřit, a to v určitých intervalech, na základě měření pak zhodnocovat a přizpůsobovat léčbu. Měření samotné lze provádět mnoha alternativními způsoby, odborníci po dlouhých diskusích vybrali ukazatel DAS 28 (DAS 28, Disease Activity Score, skládá se z počtu oteklých kloubů, palpačně citlivých kloubů, sedimentace a globálního hodnocení pacienta). DAS 28 by se v budoucnu měl stát univerzálním parametrem, jejž sledují všichni revmatologové, a to nejen v klinických studiích, ale i v běžných praxích.

Revmatoidní artritida s vyšší aktivitou by měla být hodnocena zpočátku pravidelně každý měsíc, později každé tři měsíce, v pozdějších letech, kdy se onemocnění může přesunout do remise, je zřejmě postačující její půlroční hodnocení. Měly by být používány validizované, numerické, kompozitní indexy, jaké například představuje právě DAS 28.

Na počátku onemocnění je nezbytné stanovení negativních prognostických ukazatelů, nejvýznamnějšími jsou revmatoidní faktory, ACPA protilátky, počet oteklých kloubů, trvale vysoké reaktanty akutní fáze, časný vývoj erozí a genetické faktory.

Koncept Treat to Target vyžaduje stanovení cílů léčby ještě před jejím zahájením. Jednoznačným cílem terapie je dosažení nízké aktivity po třech měsících, tj. DAS 28 < 3,2, a remise po šesti měsících, tj. DAS 28 < 2,6 s tím, že u pacientů s dlouhotrvající revmatoidní artritidou je tento cíl někdy příliš náročný, a dlouhodobě přípustný může být i DAS 28 < 3,2. V případě, že není možné stávající léčbou dosáhnout těchto cílů, je nezbytné její přehodnocení.

Možnosti terapie revmatoidní artritidy

Česká doporučení hovoří výhradně o farmakologické léčbě, o nefarmakologické se zmiňují jen velmi okrajově s odkazy na další literaturu. K nefarmakologickým postupům patří edukace, režimová opatření, fyzikální léčba a rehabilitace a léčba prací a sociální readaptací. Součástí léčebných postupů revmatoidní artritidy jsou i chirurgické postupy, kam patří artroskopické výkony, synovektomie, aloplastiky a artrodézy.

Z farmakologických možností je to užívání glukokortikoidů, kdy v poslední době došlo k jejich určité renesanci, u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění se doporučuje na krátkou dobu přidání nižších či vyšších dávek do kombinace s chorobou modifikujícími léky (DMARDs). DMARDs by měly být součástí léčebných postupů u všech pacientů s aktivní revmatoidní artritidou a měly by být nasazeny co nejdříve, neboť se ukazuje, že jejich pozdější nasazení i v řádu jednoho dvou týdnů může znamenat horší průběh nemoci.

EULAR doporučuje jako lék první volby methotrexat, v případě jeho kontraindikací nebo nesnášenlivosti je alternativně možné použít leflunomid, sulfasalazin a soli zlata, u méně aktivních případů pak antimalarika.

Dávkování methotrexatu bylo upraveno směrem výše, nově se léčba zahajuje 10 až 15 mg týdně, s eskalací dávky každé dva až čtyři týdny až do 25 až 30 mg za týden. Základní formou aplikace je perorální podávání methotrexatu. U pacientů se špatnou tolerancí perorální léčby a/nebo s jejím nedostatečným efektem je možné přejít na subkutánní aplikaci. V randomizované, kontrolované studii byla potvrzena účinnost tohoto postupu. Methotrexat se zásadně podává v kombinaci s kyselinou listovou (5 až 10 mg týdně jeden den po aplikaci methotrexatu). V případě plánovaného otěhotnění je třeba ukončit terapii methotrexatem tři měsíce před koncepcí, a to u žen i u mužů.
Terapie methotrexatem, ev. jinými DMARDs, je považována za účinnou, pokud na ni pacient odpoví do tří až šesti měsíců od začátku léčby (u některých pacientů s nepříznivými prognostickými ukazateli může být šestiměsíční čekání na efekt léčby příliš dlouhý, v tomto případě pak stačí tři měsíce k ověření účinnosti DMARD).

V případě jejího selhání je možné u pacientů bez nepříznivých faktorů progrese přidat další syntetický DMARD a u pacientů s nepříznivými prognostickými faktory biologický anti-TNF přípravek. Velmi diskutovanou otázkou byla účinnost samotného methotrexatu a jeho kombinace s jinými DMARDs - analýza dat z několika studií dala jasnou odpověď, u methotrexat naivních pacientů není monoterapie inferiorní vůči kombinační léčbě.

Proto doporučení EULAR, a tedy i česká, nepodporují zahájení terapie kombinací, ale upřednostňují monoterapii methotrexatem. Avšak u pacientů nereagujících adekvátně na methotrexat se přidání dalšího DMARD silně doporučuje - jak je již zmíněno výše, především u pacientů s absencí nepříznivých prognostických faktorů.

Léčba biologickými léky

U pacientů s přetrvávající aktivitou a selháváním konvenční léčby přichází v úvahu zahájení léčby biologickými léky. Změnou oproti minulým doporučením je možnost zahájení terapie v případě selhání jednoho, nikoli původně dvou DMARDs, dále pak aktivita onemocnění DAS 28 > 3,9, původně muselo být DAS 28 ? 5,1 a nepřítomnost kontraindikací. První linii možných přípravků tvoří všechny anti-TNF léky, tedy adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab a golimumab, druhou linii, aplikovanou při selhávání první linie, pak tocilizumab, rituximab a abatacept.

Při selhání anti-TNF léčby je prvním krokem zkontrolování dávek methotrexatu a glukokortikoidů, neboť se často stává, že pacient na anti-TNF léčbě dostává příliš nízké dávky DMARDs a steroidů. Ještě předtím, než je anti-TNF terapie prohlášena za neúčinnou, je třeba zkusit výměnu methotrexatu za jiný DMARD, např.leflunomid.

Většinou je však nutné změnit režim biologické léčby. Teoreticky je možné zvýšit dávky stávajícího anti-TNF či zkrátit interval aplikace, ale tento postup může být spojen s vyšším rizikem nežádoucích účinků a zvýšením ceny. Proto se doporučuje v těchto případech spíše vyměnit biologický lék za jiný (v anglické literatuře tzv. switch).

Při selhávání prvního biologického léku může být pacient "switchován" na druhý anti-TNF přípravek nebo použit biologický lék s jiným mechanismem účinku. Zatím se nezjistilo, který z postupů je účinnější, a každý pacient by měl být léčen dle individuálního posouzení.

Pacienti v remisi

Remise je definována jako DAS 28 < 2,6, tj. bez známek RTG progrese a bez systémových projevů. Pokud se pacient nachází v remisi onemocnění zhruba šest až dvanáct měsíců, je možné snížení či úplné vysazení glukokortikoidů, snížení či prodloužení intervalu u biologických léků, možná i jejich úplné vysazení a snížení dávek methotrexatu a jeho následné kontinuální podávání v malých dávkách.

Nová doporučení k léčbě psoriatické artritidy

Přestože existují poměrně propracovaná doporučení skupiny GRAPPA z roku 2005, EULAR vypracoval návrh na nová. Důvodem jejich vzniku se staly nové poznatky v léčbě nemoci, dále pak úspěch nových doporučení v léčbě revmatoidní artritidy a také skutečnost, že skupina GRAPPA zahrnuje především dermatology a hlavně ze Spojených států, takže nový návrh by měl být více směrován na revmatology v Evropě. Nová doporučení navíc řeší více do hloubky některé specifické otázky, jako např. podání glukokortikoidů, porovnání syntetických DMARDs, kombinace léků apod.

Obecná doporučení

Kromě specifikace psoriatické artritidy jako heterogenního a potenciálně těžkého onemocnění obsahují ustanovení, že jsou to právě revmatologové, kdo by se měl primárně starat o nemocné s muskuloskeletální manifestací psoriatické artritidy s tím, že při přítomnosti klinicky významného postižení by revmatolog a dermatolog měli spolupracovat při diagnostice a léčení.

Pacient by měl být pravidelně monitorován a jeho léčba by měla být měněna podle potřeby - úspěch léčby by se měl kontrolovat po čtyřech měsících a k jeho kontrole by měl být použit některý z kompozitních ukazatelů (zatím není úplně jasné který). Primárním cílem léčby je co nejlepší se zdravím související kvalita života dosažená kontrolou symptomů, prevencí strukturálního postižení, normalizací funkce a sociálního zapojení, přičemž potlačení zánětu s cílem uvedení nemoci do remise je důležitým mechanismem k dosažení těchto cílů.

Konkrétní doporučení

* K úlevě od muskuloskeletálních příznaků a známek PsA mohou být užita NSA, neboť nezhoršují kožní onemocnění, i zde platí obecná doporučení k jejich užívání.

* U pacientů s aktivním onemocněním by měla být zvážena léčba pomocí DMARDs již v časné fázi, neboť pozdní nasazení DMARDs může vést k horšímu dopadu onemocnění. Lékem volby je methotrexat, nejsou však důkazy, že by ovlivňoval strukturální změny, má zvýšenou hepatotoxicitu, proto je zapotřebí pravidelná monitorace jaterních testů.

* U pacientů s aktivní PsA a klinicky relevantní psoriázou by měly být preferovány léky modifikující průběh choroby, které také zlepšují psoriázu (jako je methotrexat). To dále platí o cyklosporinu A, částečně také o leflunomidu a sulfasalazinu.

* Jako přídatnou terapii lze užít lokálně aplikované glukokortikoidy, ev. glukokortikoidy systémové, a to především u oligoartikulární formy, entezitidy a daktylitidy. Avšak skutečnost, že by systémově užité glukokortikoidy zapříčiňovaly vzplanutí kožního onemocnění, pokud jsou vysazeny, není z dostupné literatury evidentní. Opatrnosti je třeba dbát zejména u pacientů se značným kožním postižením a u těch, kteří neužívají DMARDs.

* U pacientů s aktivní PsA a neadekvátní odpovědí na alespoň jeden DMARD by měla být zahájena léčba anti-TNF přípravkem, u PsA prokázaly účinnost adalimumab, etanercept, golimumab a infliximab, které působí současně na kožní i kloubní postižení.

Dokončení na str. D7

* Anti-TNF přípravky lze podat ihned u pacientů s aktivní entezitidou a/nebo daktylitidou a nedostatečnou odpovědí na NSA nebo lokální glukokortikoidy. DMARDs nejsou v této situaci pravděpodobně účinné, zatímco anti-TNF léčba měla v některých studiích u části pacientů efekt. Toto doporučení má nejnižší shodu mezi experty ze všech. * Anti-TNF přípravky lze podobným způsobem podat i u pacientů s převážně axiálním postižením, platí zde podobná doporučení jako u AS.

* Výjimečně, u pacientů s velmi aktivním onemocněním a DMARDs naivních, lze podat anti-TNF jako lék první volby. V klinických hodnoceních byli někteří pacienti DMARDs naivní, s efektem terapie. I v tomto doporučení nebyla úplná shoda mezi odborníky.

* U pacientů, kteří neodpověděli na jeden inhibitor TNF, by měla být zvážena změna na jiný anti-TNF přípravek, pro toto tvrzení nejsou zatím k dispozici údaje z randomizovaných studií.

* Při změně léčby je zapotřebí přihlížet i ke komorbiditám pacienta a bezpečnosti léčby.

Nová doporučení k léčbě ankylozující spondylitidy

Koncept rozdělení spondylartritid doznal v poslední době změn. Spondylartritidy se rozdělují na preferenčně axiální, kam patří časná (tzv. pre-RTG) axiální spondylartritida a ankylozující spondylitida, a na preferenčně periferní, kam se řadí reaktivní artritida, psoriatická artritida, artritida asociovaná s nespecifickými střevními záněty a nediferencovaná spondylartritida.

Nová doporučení pro léčbu ankylozující spondylitidy jsou vytvořena pro pacienty, kteří splňují Newyorská kritéria definitivní formy onemocnění. Protože má časná forma axiální spondylartritidy zvýšené riziko vývoje v ankylozující spondylitidu, je zatím ve fázi diskuse, zda budou nově vzniklá doporučení platná také pro pacienty s časnými formami onemocnění.

Důvodem proti je zřejmě skutečnost, že na tuto změnu není svět revmatologů, alespoň podle názoru některých odborníků, ještě připraven. O časných fázích nemoci existuje zatím málo publikací a současně se zdá, že ne všechny axiální spondylartritidy se vyvinou v ankylozující spondylitidu.

Ankylozující spondylitida je závažné onemocnění s různými manifestacemi, její léčení vyžaduje mezioborovou spolupráci. Primárním cílem léčby je zajistit dlouhodobě maximálně možnou kvalitu života, k čemuž slouží pravidelné kontroly symptomů a zánětu vedoucí k prevenci změn, zachování funkce a udržení sociálního zařazení.

Optimální terapie kombinuje přístupy nefarmakologické a farmakologické. Nová doporučení k léčbě ankylozující spondylitidy obsahují dva nové a významné body týkající se mimokloubních manifestací onemocnění a změny klinického stavu.

Nově by psoriáza, uveitida a nespecifické střevní záněty měly být léčeny v těsné spolupráci s ostatními specialisty, revmatologové musejí mít na paměti zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a osteoporózy u pacientů s ankylozující spondylitidou. Druhým novým je doporučení pro případ významné změny klinického stavu nemoci, kdy je třeba myslet na jinou příčinu obtíží, např. na vertebrální frakturu.

Některé body původních doporučení zároveň prošly změnou. Pacient s AS by měl, kromě pravidelného domácího cvičení, zároveň pravidelně cvičit pod odborným dohledem. Změnou je, že na základě dat ze studií nelze určit, který jednotlivý anti-TNF přípravek je v účinnosti na muskuloskeletální aparát lepší, zároveň v případě neúčinnosti či při ztrátě jeho účinnosti lze provést záměnu na jiný. V případě vertebrální fraktury by měl být, dle nových doporučení, konzultován spondylochirurg.

Zdroj: Medical Tribune