Copaxone: 45 let od objevu

Glatiramer acetát (Copaxone) byl pod původním jménem Kopolymer 1 vyvíjen v 60. letech minulého století ve Weizmannově institutu věd v izraelském městě Rechovot a v roce 1970 byla snaha korunována úspěchem. Záměrem objevitelů původně bylo vyvinout látku, která by měla encefalitogenní vlastnosti bazického myelinového proteinu a umožnila navození experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE). Tím měla být směs čtyř aminokyselin (tyrosinu, glutamátu, alaninu a lysinu). Autoři však překvapivě zjistili, že tato směs aminokyselin vyrobená velmi sofistikovaným postupem rozvoj EAE nepodporuje, ale naopak blokuje. V průběhu let se GA stal jedním z nejužívanějších léků proti roztroušené skleróze (RS). Základní poznatky o mechanismech imunosupresivního působení glatiramer acetátu byly získány ještě na modelu EAE.

Mechanismus působení GA je imunomodulační. GA tlumí zánět a současně má i vlastnosti neuroprotektivní. GA indukuje vývoj imunoregulačních Th2‑lymfocytů, které přestupují hematoencefalickou bariéru a v centrálním nervovém systému produkují protizánětlivé cytokiny a neurotrofní faktory. Tím GA tlumí zánět, ochraňuje axony a přispívá k reparaci poškozených neuronů.

Účinnost a bezpečnost GA byla prokázána v klinických studiích, v některých srovnávacích studiích vůči ostatním lékům první volby ze skupiny interferonů beta, bezpečnost byla dále potvrzena v observačních klinických studiích v průběhu dvou desetiletí.

GA v průběhu desetiletí

Poprvé byl glatiramer acetát předepsán na jaře roku 1997 po dlouhých letech ověřování v preklinických a klinických studiích. FDA jej schválila v roce 1997, v Evropě se GA dostal na trh v roce 2001. Ve svých počátcích nebyl GA „user‑friendly“. Šlo o zmrzlý lyofilizovaný produkt, který vyžadoval náročnou přípravu před podáním tradiční každodenní injekce. V roce 2000 však GA dostal novou aplikační formu v podobě autoinjektoru. V tomtéž roce se stal druhým nejčastěji používaným lékem proti roztroušené skleróze v USA (po Betaseronu, Bayer – tehdy Schering). V roce 2002 byly již dostupné i předplněné stříkačky, čímž se aplikace velmi usnadnila. V roce 2008 se glatiramer acetát stal vedoucím přípravkem na trhu produktů pro léčbu RS. O své místo na vrcholu však stále musí bojovat, protože v roce 2010 uvedl Novartis na trh perorální fingolimod (Gilenya), Biogen přidal další tabletovou terapeutickou možnost dimetyl fumarát (Tecfidera), Genzyme uvedl na trh teriflunomide (Aubagio) a další produkty se na světový trh vstoupit chystají.

Dobrou inovací společnosti TEVA bylo uvedení Copaxone 40 mg v dávkování třikrát týdně (o 200 injekcí za rok méně než při každodenní aplikaci 20 mg GA). Originální Copaxone, který patří k zlatému standardu léčby RS, však již má svá generika. V loňském roce byla již používána v Mexiku (viz dále) a uprostřed dubna letošního roku FDA schválil první „generikum“ GA (follow‑ ‑on, FOGA) pro USA (Glatopa, Sandoz a Momenta Pharmaceuticals). K uvedení na trh v USA ještě nedošlo, předpokládá se vstup na podzim tohoto roku.

Dvacet let klinických studií glatiramer acetátu

Účinnost GA v léčbě remitentní‑relabující formy RS byla poprvé ověřena klinickou studií, jejíž výsledky byly uveřejněny v roce 1995 (Johnson KP et al., Neurology). V této studii GA vykázal 29% redukci počtu atak ve srovnání s placebem.

V následujících letech proběhly další srovnávací studie s GA a interferonem beta v různém dávkování. Z jejich závěrů plyne, že není významný rozdíl mezi podáváním vysokých dávek interferonu β‑1b a GA v redukci počtu atak.

V klinické studii REGARD (Mikol DD et al., Lancet Neurol 2008) byly srovnávány dvě skupiny pacientů diagnostikovaných na základě McDonaldových kritérií, kteří prodělali nejméně jeden relaps během uplynulého roku. Pacienti dostávali buď interferon β‑1a (44 mg třikrát týdně), nebo GA (20 mg jednou denně) po dobu 96 týdnů. Po ukončení studie nebyl mezi oběma léčenými skupinami signifikantní rozdíl v roční frekvenci atak. Nebyly ani nalezeny významné změny v množství a objemu T2 vážených lézí při vyšetření magnetickou rezonancí. U pacientů léčených GA byla pozorována zřetelně menší mozková atrofie.

Studie BEYOND (O’Connor P et al., Lancet Neurol 2009) sledovala tři skupiny pacientů: dvě z nich dostávaly interferon β‑1b (500 mg a 250 mg každý druhý den) a třetí 20 mg GA každý den, a to po dobu dvou let. Roční frekvence relapsů činila 0,33; 0,36 a 0,34. Nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v době do prvního relapsu, v celkovém počtu relapsů a podílu pacientů, kteří zůstali bez relapsu. Na magnetické rezonanci nebyl rozdíl v počtu gadolinium enhancujících lézí, T1 lézí a v objemu mozkové tkáně.

Ve srovnávací studii BECOME (Cadavid D, 2007) byl porovnáván efekt interferonu β‑1b s GA po podání trojité dávky gadolinia při vyšetření pacientů na tříteslové magnetické rezonanci. Byly hodnoceny kombinované aktivní léze (gadolinium enhancující a nové T2 vážené léze). Výsledky byly bez signifikantního statistického rozdílu. Anualizovaná frekvence atak klesla u interferonu β‑1b z výchozí hodnoty 1,8 na 0,37 (o 79 %), u GA došlo k poklesu z hodnoty 1,9 na 0,33 (o 83 %).

Další randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s 1 008 pacienty porovnávala účinnost léčby kombinací interferonu β‑1a aplikovaného jednou týdně intramuskulárně s GA (20 mg denně) s účinností léčby samotným GA (20 mg denně). Do studie byli randomizováni pacienti s remitentní‑relabující RS, sledování trvalo tři roky. Primárním cílem byl anualizovaný počet atak (podle přesných kritérií). Sekundárním cílem pak doba do potvrzené progrese disability a výsledky vyšetření magnetickou rezonancí. Výsledky kombinační léčby nebyly superiorní léčbě samotným GA. Jak kombinační léčba, tak léčba samotným GA byla významně účinnější než terapie samotným interferonem β‑1a v redukci anualizovaného počtu relapsů. Podobných výsledků bylo dosaženo v progresi disability i počtu a objemu nových lézí na magnetické rezonanci. (Ann Neurol 2013)

Účinky glatiramer acetátu u CIS

Ve studii PreCISe byl sledován vliv GA při podání v indikaci klinicky izolovaného syndromu (CIS) na oddálení vzniku druhé ataky (Comi G et al., Lancet 2009). Do studie bylo zařazeno 481 pacientů, kteří prodělali jednu monofokální klinickou ataku hodnocenou jako CIS. Výsledkem bylo klinicky signifikantní oddálení druhé ataky o 386 dnů ve srovnání s neléčenou skupinou. U pacientů léčených GA bylo prokázáno o 58 procent méně nových T2 vážených lézí a též jejich objem byl u pacientů léčených GA menší.

Tým pod vedením profesora Giancarlo Comi z univerzity v Miláně následně uveřejnil v Multiple Sclerosis Journal (2012) práci, která navazuje na výše zmíněnou studii včasné terapie ve stadiu klinicky izolovaného syndromu (CIS). Jde o otevřené pokračování placebem kontrolované fáze již zmíněné studie PreCISe, která sledovala oddálení druhé ataky při terapii GA. Do studie byli randomizováni pacienti s CIS (monofokální ataka a více než dvě T2 vážené léze na magnetické rezonanci). Skupina časné léčby dostávala 20 mg GA denně (n = 198), pacientům s oddálenou léčbou (n = 211) bylo podáváno placebo po dobu 36 měsíců nebo do relapsu, tedy klinicky diagnostikované RS. Následovalo dvouleté otevřené sledování pacientů, kteří pokračovali nadále v terapii GA (z obou skupin). Časná léčba CIS po konečném zhodnocení oddálila riziko konverze v RS o 41 procent (HR = 0,59; 95% CI 0,44–0,80; p = 0,0005) v porovnání s placebovou skupinou a tedy opožděným začátkem terapie. Včasná léčba GA navíc oddálila konverzi CIS do klinické RS o 972 dní (185 %), snížila mozkovou atrofii (–28 %; p = 0,0209), omezila počet nových T2 lézí v průběhu jednoho roku (–42 %; p < 0,0001) a zmenšila objem T2 lézí o 22 procent (p = 0,0005) oproti oddálené léčbě. Závěrem autoři konstatují, že GA je účinný u pacientů s CIS ve snížení rizika konverze do klinické RS, v oddálení konverze do RS a zmenšení počtu i objemu T2 lézí na magnetické rezonanci.

Dlouhodobá léčba GA

Jsou k dispozici výsledky otevřených observačních studií hodnotících neurologický nález na stupnici EDSS (Expanded Disability Status Scale) u pacientů z původní studie s GA provedené v roce 1995 po 16 letech. (Ford CC et al., Mult Scler 2006). U pacientů dlouhodobě léčených GA poklesla četnost atak z 1,18 ataky za rok na zhruba jednu ataku za pět let (o 80 procent). Doba ke zvýšení EDSS o jeden stupeň byla 8,8 roku. Stav 58 procent pacientů léčených GA byl stabilní nebo u nich došlo ke zlepšení na škále EDSS a téměř všichni pacienti měli celkové skóre EDSS nižší než 6, což znamenalo, že byli schopni chůze. Bezpečnostní profil GA v uvedeném sledování byl příznivý a nežádoucí reakce zahrnovaly lokální injekční reakce (erytém, bolest a otok) a okamžité postinjekční reakce vegetativního charakteru, které spontánně vymizely. Nebyly zaznamenány žádné jiné nežádoucí účinky, jako jsou autoimunitní onemocnění, infekce a nádorová onemocnění.

Závěrem hodnocení uvedených klinických studií lze shrnout, že časná léčba GA (nejlépe u CIS a v časných fázích klinicky definitivní RS) vykazuje vyšší účinnost než v původní studii z roku 1995, což je potvrzeno i srovnávacími studiemi s interferonem beta. Nejsou prokázány neutralizační protilátky vůči GA, které by snižovaly biologickou účinnost. Dlouhodobý bezpečnostní profil je velmi dobrý, bez závažných infekcí a vzniku malignit. Při nedostatečné odpovědi na léčbu jinými chorobu modifikujícími léky první volby je možný přechod na léčbu GA se zlepšením účinnosti (Štourač P, Remedia 2011).

Perzistence v léčbě

Kanadští vědci (Simon Zhornitski et al.) uveřejnili (PLoS One, duben 2015) závěry dlouhodobého sledování perzistence v injekční léčbě RS (Long‑Term Persistence with Injectable Therapy in Relapsing‑Remitting Multiple Sclerosis: An 18‑Year Observational Cohort Study).

Do kohortní studie byli zařazeni dospělí pacienti s remitentní‑relabující RS, kteří začali s aplikací GA nebo interferonu β‑1a/1b mezi 1. lednem 1996 a 1. červencem 2011. Sledování probíhalo až do 1. února 2014. Zhodnoceno bylo celkem 1 471 pacientů, z nichž byl 906 nemocným jako první předepsán GA, 565 pacientům INFβ. Sledování bylo možné dokončit u 87 procent z nich, dvě procenta se ztratila při sledování a jedenáct procent se odstěhovalo, ale pokračovalo v terapii. Medián doby do ukončení terapie byl u všech léků 11,1 roku. Nemocní s vyšším stupněm disability v počátku léčby, pacienti, kterým bylo při zahájení léčby pod třicet let, a ti, kteří zahájili terapii mezi roky 2006 a 2011, častěji ukončovali léčbu jakýmikoli injekčními přípravky. Medián doby do ukončení léčby prvním lékem byl 8,6 roku, ale ti, jimž byl jako první předepsán GA, vydrželi v léčebném režimu déle (medián doby do vysazení/ změny u GA 9,2 roku, u INF 7,3 roku; p = 0,008). Z 610 nemocných, kteří ukončili léčbu injekčními přípravky, 334 (54 procent) přešlo na perorální léky nebo na přípravky druhé léčebné linie, případně obnovili aplikaci přípravků po 90 dnech (90 dnů bez terapie bylo kritérium ukončení léčby). Perzistence v léčbě injekčními přípravky byla podle studie vysoká. Po ukončení aplikace injekcí však většina pacientů nezůstala bez terapie.

Léčba orientovaná na pacienta

Jen ten lék, který se užívá, účinkuje. To je již okřídlené heslo, které zdůrazňuje význam adherence k léčbě. U RS je aplikace chorobu modifikujících léků preventivní, má zabránit rychlé progresi a invalidizaci. Mnozí pacienti se po odeznění ataky považují za zdravé a léčbu podceňují, přestávají si lék aplikovat nebo tak činí nepravidelně. Cílem však je, aby pacienti přistoupili na spolupráci s lékaři, protože jen tak se lze ve většině případů dočkat úspěchu v podobě zmírnění progrese.

K tomu, aby pacient pochopil, že RS je chronické a nevyléčitelné onemocnění, ale na druhou stranu že s touto diagnózou život nekončí, přispívají programy na podporu pacientů. Jsou vydávány edukační materiály, brožury pro pacienty a jejich blízké. Vyškolený tým konzultantek učí nemocné správné technice aplikace, řeší s nimi místní reakce (a často i životní situace). Program na podporu pacientů léčených glatiramer acetátem se nazývá RS Kompas + (více naleznete na stránkách www.rskompas.cz) a funguje v ČR již více než sedm let. Každý pacient zapojený do programu má kontakt se svojí konzultantkou během celého období léčby od zácviku injekční aplikace až po vysazení glatiramer acetátu z důvodu progrese onemocnění. Konzultantky procházejí každý rok speciální přípravou zaměřenou na kritický management, efektivní komunikaci s pacienty, základy psychoterapie, motivační interview pro podpoření adherence pacientů k léčbě. Při pravidelném dotazování pacientů na spokojenost s péčí v rámci programu je ohodnocení práce specialistek na úrovni ne horší než 1,5 na škále 1 až 5. Pacienti pozitivně hodnotí i veškeré materiály, především čtvrtletník RS Kompas, ve kterém si přečtou zajímavé příběhy jiných pacientů, rady, jak pokračovat v aktivním životě, jak mohou pacientům pomoci psychoterapeut či fyzioterapeut. Do programu je zapojeno v ČR 1 900 pacientů, což je čtvrtý nejvyšší počet pacientů zapojených v takovém programu v Evropě. Teva při pravidelných průzkumech spokojenosti pacientů doplňuje další služby – novinkou bude v letošním roce speciálně připravený interaktivní kognitivní trénink. Bude dostupný k procvičování zdarma na webových stránkách.

K zlepšení adherence má letos přispět i nový autoinjektor C‑SYNC, který se v současné době dostává do rukou i českým pacientům.

Další novinkou letošního roku byla mobilní aplikace – virtuální osobní asistent, který poradí s volbou aplikačního místa GA, poskytne radu, připomene užití léku.

Jsme prospěšnými a hrdými výrobci

Společnost Teva spolufinancuje osvětové kampaně pacientských organizací, jako je Unie Roska či Sdružení mladých sklerotiků, aby se dostalo do širokého povědomí, že RS je sice vážné onemocnění, ale současná prognóza pacientů je diametrálně odlišná od beznadějnosti minulého století. Jde především o to, aby všichni pacienti, kteří léčbu potřebují, k ní měli dobrý přístup.

Zaměstnanci společnosti TEVA, výrobce celosvětově nejužívanějšího přípravku na léčbu RS – Copaxone, se sami zapojují do některých osvětových aktivit, například již podruhé se letos jejich tým zúčastnil Maratonu pro roztroušenou sklerózu MaRS. Výrobky pacientů sdružených v pacientských organizacích se prodávaly na charitativním stánku na vánočním večírku. Letos se v pražské kanceláři slavil i osvětovou akcí Světový den RS 27. května, kdy bude probíhat beseda s pacienty, kteří jsou již více než deset let léčeni právě glatiramer acetátem. Copaxone je lék, který si toto nasazení určitě zaslouží.

Zdroj: Medical Tribune