Denosumab působí na principu všechno, nebo nic

Ligand pro RANK (RANKL) - cytokin ze skupiny TNF - je vytvářen v osteoblastech a fibroblastech. Pokud se naváže na svůj receptor na osteoklastu (RANK), spouští kaskádu signálních drah, která vede k syntéze enzymů a bílkovin nezbytných pro osteoklastickou osteoresorpci (například karboanhydrázy 2, vakuolární ATPázy, chloridového kanálu, kyselé fosfatázy a proteáz).

"Naši pacienti přicházejí už s takto aktivovaným osteoklastem. Mají vysokou osteoresorpci a vysokoobratovou osteoporózu a my máme v současnosti k dispozici několik možností, jak tento stav ovlivnit. Můžeme použít kalcitonin, bisfosfonát a v blízké budoucnosti zřejmě i inhibitor kathepsinu K," vypočítává prof. Štěpán. Příroda však naše kosti vybavila ještě úplně jinými regulačními systémy.

Význam osteoprotegerinu

Osteoklasty totiž secernují i osteoprotegerin - solubilní glykoproteinový receptor pro RANKL. Pokud se na něj RANKL naváže, nemůže reagovat se svým přirozeným receptorem (RANK) na osteoklastu. Velmi záleží na tom, kolik se v kostech vytváří osteoprotegerinu a RANKL˙- každá nerovnováha v neprospěch produkce osteoprotegerinu může proto velmi negativně ovlivnit stav skeletu.

"Pokud bylo na myších modelech zabráněno produkci osteoprotegerinu, navodilo to těžkou osteoporózu. Máme však i příklady z humánní medicíny. Vrozená mutace genu a v důsledku toho inaktivita osteoprotegerinu je příčinou juvenilní Pagetovy nemoci, u níž je mimořádně vystupňována aktivita osteoklastů," vysvětluje prof. Štěpán.

Byly popsány nejméně tři případy, kdy měli nemocní aktivovanou tvorbu neutralizačních protilátek proti osteoprotegerinu a všichni trpěli těžkou osteoporózou. V klinické praxi může být nedostatek osteoprotegerinu navozen podáváním heparinu, který se váže na osteoprotegerin. Heparin tak inhibuje interakci osteoprotegerinu s RANKL a stimuluje osteoresorpci.

Příklady z klinické praxe

Existují ještě další klinické situace, kdy je utlumena produkce osteoprotegerinu, resp. převažuje RANKL. Jsou to například deficience estrogenů, hyperthyreosa a hyperparathyreosa, kouření a chronická zánětlivá onemocnění. Při adenomu příštítných tělísek vede trvalá nadprodukce parathormonu ke zvýšené produkci RANKL a k útlumu produkce osteoprotegerinu. Důsledkem je vystupňování osteoresorpce, která nakonec způsobuje hyperkalcémii s osteoporózou zejména periferního skeletu. I u primární hyperparathyreosy je tedy rozhodujícím poměr mezi produkcí osteoprotegerinu a RANKL.

Nemocných s primární hyperparathyreosou je sice málo, v každé revmatologické ambulanci jsou však nepochybně desítky pacientů se sekundární hyperparathyreosou způsobenou deficiencí vitaminu D. "Alespoň třetina všech pacientů s touto deficiencí má sekundární hyperparathyreosu s vystupňovanou osteoporózou. Při normální nebo nízké koncentraci vitaminu D bez hyperparathyreosy osteoresorpce vystupňována nebývá," uvádí prof. Štěpán.

Suverénně nejčastějším příkladem z klinické praxe je ovšem zvýšení produkce RANKL v osteoblastech při deficienci estrogenů u žen po menopauze. RANKL stimuluje nejen aktivitu osteoklastů při osteoresorpci, ale také proliferaci a diferenciaci osteoklastických prekursorů na aktivní osteoklasty ("rekrutování" nových osteoklastů).

Estradiol či raloxifen zvyšují v závislosti na dávce u žen po menopauze produkci osteoprotegerinu v osteoblastech. To je také důvodem úspěšnosti estradiolu a selektivních modulátorů estrogenních receptorů v prevenci a léčbě osteoporózy.

Denosumab: vše, nebo nic

Na intaktních potkanech bylo ověřeno, že podávání osteoprotegerinu zvyšuje objem nové kostní hmoty a kvalitu kostního minerálu. Totéž se prokázalo u potkanů po orchiektomii, podobné výsledky byly také potvrzeny u makaků. V humánní medicíně existuje jeden velmi zajímavý model. Je to autosomálně-recesivně dědičná osteopetróza, která je způsobena inaktivujícími mutacemi genu pro RANKL a následnou neschopností RANKL aktivovat osteoklasty. Byla popsána nejenom na myším modelu, ale také u šesti pacientů.

V klinické studii u žen po menopauze osteoprotegerin v závislosti na dávce tlumil osteoresorpci. "Teoreticky by bylo možné u nemocných natitrovat potřebnou dávku osteoprotegerinu a umožnit tím individualizaci léčby - pacienti by dostávali přesně takovou dávku osteoprotegerinu, která by jim umožňovala dosáhnout vyrovnané remodelace kosti," uvažuje prof. Štěpán. Osteoprotegerin však má krátký poločas, a v praxi by se tedy musel injekčně podávat každých 14 dní, což by bylo nerealizovatelné.

Farmaceutický průmysl tedy přijal výzvu, aby vyvinul přípravek, jenž by tlumil zvýšenou osteoresorpci tím, že by imitoval přirozený účinek osteoprotegerinu. Výsledkem je plně humánní, monoklonální protilátka (denosumab), která má vysokou afinitu a specifitu k RANKL a nevytvářejí se proti ní neutralizující protilátky. Po jejím navázání na RANKL se zablokuje osteoresorpční aktivita osteoklastu.

Podle prof. Štěpána má ale ještě jednu klíčovou vlastnost: "Na rozdíl od osteoprotegerinu působí na principu ,vše, nebo nic'. Denosumab zablokuje RANKL ve všech stupních, nejen aktivitu zralého osteoklastu, ale také proliferaci a diferenciaci těchto kostních buněk. I minimální dávka dokáže úplně blokovat osteoresorpci. Čím vyšší dávku podáme, tím déle denosumab zůstává v krvi a tím déle je blokována osteoresorpce."

Plně reversibilní účinek

Vyšetření kostních vzorků získaných biopsií u léčených žen prokázalo, že při dlouhodobém podávání denosumabu je výrazně utlumena aktivační frekvence, tedy pravděpodobnost, že kostní jednotka vstoupí do dalšího remodelačního cyklu.

"To však není vůbec nic nového, vždyť jiný běžně užívaný antiresorpční lék, alendronát, snižuje aktivační frekvenci o 95 % a v závislosti na dávce může zcela utlumit kostní novotvorbu. Po jeho užívání se jako raritní komplikace objevila i osteopetróza.

Avšak na rozdíl od bisfosfonátů se denosumab nehromadí v kostech, nemá toxický efekt na osteoklasty a osteoblasty a nenavozuje tvorbu obrovských osteoklastů s mnoha desítkami jader, které se kromě Pagetovy choroby prokazují také po alendronátu," upozorňuje prof. Štěpán a zdůrazňuje, že na rozdíl od velkých dávek bisfosfonátů denosumab neovlivňuje funkce ledvin. Protože se lék nehromadí v kostech, jsou jeho účinky na kost rychle a plně reversibilní. Po jeho vysazení léku se během měsíců obnovuje remodelace kosti, tedy jak kostní resorpce, tak i novotvorba kostní hmoty. Denosumab se podává podkožně v půlročních intervalech a také tato léčba vyžaduje pravidelné zajištění doporučeného příjmu vápníku a vitaminu D.

Zdroj: Medical Tribune