Diagnostické problémy u roztroušené sklerózy z pohledu klinického neurologa

SOUHRN

Diagnóza roztroušené sklerózy se opírá o typickou diseminaci v prostoru a čase. Mezi nejčastější onemocnění, která tuto chorobu napodobují, patří neuromyelitis optica a akutní demyelinizační encefalomyelitida. Diferenciální diagnóza musí zohlednit i další možnosti některých nedemyelinizačních onemocnění, přičemž je nutno brát v úvahu varující příznaky a nálezy (red flags). Zvlášť důležité je správné vyhodnocení nálezů u klinicky izolovaného syndromu. Chybná interpretace může vést i k nesprávně vedené léčbě.

Klíčová slova: roztroušená skleróza / diferenciální diagnóza / neuromyelitis optica / akutní demyelinizační encefalomyelitida / klinicky izolovaný syndrom

SUMMARY

The diagnosis of MS is based on typical dissemination in space and time. The most common diseases that mimic the disease are neuromyelitis optica and acute demyelinating encephalomyelitis. Differential diagnosis must take into account some other nondemyelinating diseases; it is necessary to take into account warning signs and symptoms (red flags). Especially important is the correct evaluation of findings in clinically isolated syndromes. Misinterpretation can lead to improperly treatments.

Key words: multiple sclerosis / differential diagnosis / neuromyelitis optica / demyelinating encefalomyelitis / clinically isolated syndrome

ÚVOD

Roztroušená skleróza (RS) je zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému (CNS) s autoimunitními a neurodegenerativními rysy v patogenezi. V důsledku zánětlivých dějů dochází jednak k demyelinizaci, jednak k zániku nervových vláken a neuronů CNS. Příznaky závisejí na lokalizaci zánětlivých lézí v CNS. Klinicky se RS projevuje poruchami zraku, hybnosti (centrální parézy), citlivosti, rovnováhy a koordinace, sfinkterů, v pozdějších stadiích i poruchami polykání a artikulace. K nespecifickým příznakům patří únava, deprese a kognitivní poruchy. Některé příznaky jsou nespecifické, jiné však velmi typické, např. oboustranná internukleární oftalmoplegie nebo Lhermitteův příznak (elektrický výboj podél páteře při anteflexi hlavy). Jde o nejčastější invalidizující neurologické onemocnění u mladých lidí. Roztroušená skleróza má v ČR prevalenci dle recentních údajů 170/100 000 obyvatel, s rostoucí incidencí (nyní 11,7/100 000 obyvatel). První příznaky se objevují mezi 20.–40. rokem věku. U 85 % pacientů s poruchami probíhá onemocnění prvních deset let formou atak a remisí, tzv. relaps remitující RS (RR-RS), a pak přechází ve stadium chronické progrese s trvalým nárůstem invalidity, tzv. sekundárně progredující RS (SP-RS). První taková ataka se nazývá klinicky izolovaný syndrom (CIS). U 10–15 % pacientů narůstá invalidita od počátku nemoci, jde o formu primárně progresivní (PP-RS). U 3 % pacientů probíhá RS maligně s časnou invalidizací i mezi atakami. Onemocnění se vyskytuje dvakrát častěji u žen než u mužů.

DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA

Diagnóza RS je založena na principu diseminace v prostoru (dissemination in space – DIS) a čase (dissemination in time – DIT). Schumacherova kritéria z roku 1965 se opírala o klinické parametry. V roce 1983 je nahradila kritéria Poserova, která zohlednila i laboratorní parametry zavedené do diagnostiky v 70. letech minulého století. Sloužila zejména pro účely klinických studií, brzy se však ujala i v klinické praxi. Důležitý byl pojem „laboratorně podporovaná definitivní RS“. V roce 2000 se mezinárodní panel expertů dohodl na zcela nové koncepci diagnostických kritérií, známých jako McDonaldova kritéria (2001 a 2005), která využívala vyšetření magnetickou rezonancí (MR), evokovaných potenciálů a nálezu oligoklonálních pruhů v mozkomíšním moku (oligoclonal bands – OCB) nebo zvýšení indexu imunoglobulinu G (IgG). Poznatek, že včasná diagnóza, nejlépe ve fázi CIS, vede k rozhodujícímu ovlivnění dalšího průběhu onemocnění nasazením protizánětlivých léků první volby (interferon- β, glatirameracetát, event. natalizumab a fingolimod) vedl v roce 2010 k nutnosti vytvoření revidované verze McDonaldových diagnostických kritérií (tab. 1).

Ke stanovení diagnózy RS je nutno vyloučit jiné možné diagnózy a prokázat DIS a DIT. Prvořadý je detailní rozbor anamnézy. Nezbytné je cíleně pátrat v minulosti po možných atakách, např. optické neuritidě nebo poruchách citlivosti, které bývají častým iniciálním příznakem. Atakou se rozumí pacientem udávané symptomy nebo objektivní nález typický pro akutní zánětlivou demyelinizační příhodu v nepřítomnosti zvýšené tělesné teploty nebo infekce. Ačkoli by nová ataka měla být objektivizována neurologickým vyšetřením, důkaz předchozí demyelinizační příhody mohou poskytnout i anamnestické údaje se symptomy typickými pro RS. Současné či proběhlé paroxysmální symptomy musejí trvat nejméně 24 hodin. Před stanovením jisté diagnózy RS musí být alespoň jedna ataka potvrzena objektivním neurologickým nálezem, zrakovými evokovanými potenciály (VEP) u pacientů udávajících předchozí postižení zraku nebo MR nálezem, odpovídajícím demyelinizaci v oblasti anamnestických neurologických symptomů. Pokud jsou registrovány dvě nebo více atak a je objektivní průkaz dvou nebo více lézí nebo objektivní průkaz jedné léze s přijatelným anamnestickým průkazem předchozí ataky, dostačuje ke stanovení diagnózy klinická symptomatika. V tomto případě jsou však další vyšetření (MR mozku a krční míchy a vyšetření likvoru) žádoucí. V případě výskytu dvou nebo více atak a objektivním klinickém průkazu jen jedné léze je požadován průkaz DIS nebo další ataka z jiné lokalizace. V případě CIS a objektivním průkazu dvou nebo více lézí je nutná DIT nebo druhá klinická ataka, při objektivním průkazu jen jedné léze je nutná DIS nebo další ataka z jiné lokalizace a zároveň DIT nebo druhá klinická ataka. Požadavkem na stanovení diagnózy PPRS je rok progrese nemoci (retrospektivně nebo prospektivně) a nejméně dvě následující kritéria: DIS (diseminace v prostoru) v mozku prokázaná pomocí průkazu jedné T2W léze v periventrikulární, juxtakortikální nebo infratentoriální oblasti; DIS v míše prokázaná pomocí více než dvou T2W lézí nebo pozitivní CSF (cerebrospinal fluid – mozkomíšní mok). Jaké jsou potřeba nálezy na magnetické rezonanci (MR) mozku? Průkazem DIS je nález jedné nebo více T2 lézí nejméně ve dvou ze čtyř oblastí CNS: periventrikulární, juxtakortikální, infratentoriální nebo míšní. Pro demonstraci diseminace v prostoru není nutné, aby některá z lézí vychytávala gadolinium. Jestliže má pacient klinicky kmenový nebo míšní syndrom, symptomatické léze se nepočítají do počtu lézí. DIT znamená nález nové T2W a/nebo gadolinium vychytávající léze na další MR oproti prvnímu MR skenu bez ohledu na načasování prvního skenu nebo současná přítomnost asymptomatických lézí vychytávajících i nevychytávajících gadolinium v jakoukoli dobu. Pozitivní CSF je nález oligoklonálních IgG pruhů v likvoru (které nejsou v séru) nebo zvýšený IgG index. Rozvíjejí se některé další diagnostické metody umožňující sledovat vývoj nemoci, např. optická koherenční tomografie (OCT).

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNÓZA

Vzhledem k tomu, že u většiny pacientů se vyvine druhá klinická epizoda za několik měsíců či let, bývají McDonaldova kritéria vnímána spíše jako prognostická než diagnostická, tedy taková, která by umožnila odlišit jiné klinické jednotky. Pacienti s podezřením na RS mohou mít neurologické symptomy při prvotním vyšetření, které jsou klinicky monofokální (bez diseminace v prostoru, kdy jediná léze může být konzistentní s neurologickým příznakem), multifokální (s diseminací v prostoru s příznaky, které lze vysvětlit nejméně dvěma lézemi v oddělených částech CNS), probíhající monofázicky nebo multifázicky. Podobný klinický projev se může objevit i u pacientů s infekčním, neo plastickým, kongenitálním, metabolickým nebo cévním onemocněním, nebo idiopatickým zánětlivým demyelinizačním onemocněním. Další choroby se RS podobají, např. neuromyelitis optica, optikospinální forma RS, akutní demyelinizační encefalomyelitida apod. Tyto nemoci se liší patofyziologicky, způsobem léčby i prognózou (obr. 1).

Možnost stanovit přesnou diagnózu co nejdříve je pro osud nemocného zásadní. V současné době se zdůrazňuje systém varovných příznaků (red flags), které upozorňují na možnost nedemyelinizujících onemocnění.

V tab. 2 jsou uvedeny red flags zpochybňující diagnózu RS, které jsou zařazeny v mezinárodním konsensu diferenciální diagnostiky RS z roku 2008. Tak např. až u 50 % pacientů s primárním Sjögrenovým syndromem se nacházejí vícečetné léze v oblasti bílé hmoty na MR mozku. Tab. 3 upozorňuje na nálezy, které mohou svědčit pro jiné diagnózy na základě klinické analýzy a laboratorních testů. Prospektivní studie ukázaly, že zejména dva faktory spolehlivě identifikují pacienty, kteří nemají RS. První z nich je nedostatek typických příznaků (optická neuritida, Lhermitteův příznak, poruchy citlivosti, neurogenní měchýř nebo jiné běžné příznaky). Druhým faktorem je chybění typických nálezů na MR a v likvoru. Pacienti s normálním nálezem na MR či v likvoru jsou výjimkou. Zavádějící mohou být nálezy na MR mozku a míchy, které mohou být interpretovány mylně (tab. 4).

V tab. 5–7 jsou uvedeny možné diagnostické alternativy pro onemocnění diseminované v čase a prostoru. Diagnóza RS vyžaduje, aby byly vyloučeny příčiny lépe vysvětlující klinické a paraklinické nálezy. / Klinické, laboratorní a zobrazovací nálezy jsou pro RS „klasické“ a žádný nález nebudí podezření na alternativní diagnózu. RS je nejpravděpodobnější. Pokud jsou splněna McDonaldova kritéria, další vyšetření nejsou nutná. / Nálezy jsou kompatibilní s RS, objevují se však v přítomnosti jiných varovných příznaků či okolností (red flags), které budí podezření na jinou možnou diagnózu. RS může být potvrzena jen po testech vylučujících jiné diagnózy. V téže situaci lze k dosažení definitivní diagnózy také doporučit observaci s opakováním zobrazovacích vyšetření a laboratorních testů. / Klinická a paraklinická vyšetření vykazují varovné příznaky (red flags), které ukazují na jinou diagnózu. RS je nepravděpodobná. Je třeba zaměřit úsilí k určení jiné choroby, zvláště pokud jde o chorobu léčitelnou. / Klinické a/nebo paraklinické nálezy nasvědčují RS zároveň s další současnou chorobou. Měly by být provedeny příslušné zobrazovací a laboratorní testy k potvrzení koexistence obou nemocí.

PROBLEMATIKA DIFERENCIÁLNÍ DIAGNÓZY U CIS

Klinicky izolovaný syndrom se nejčastěji manifestuje jako jednostranná optická neuritida, míšní syndrom nebo kmenový syndrom, i když se může projevit příznaky z oblasti bílé hmoty supratentoriálně (např. hemianopie). Diferenciální diagnóza optické neuritidy, míšního a kmenového syndromu je patrna z obr. 2–4.

Z jedné z mnoha studií je zřejmé, že 48 % pacientů se prezentovalo multifokální symptomatologií.  Bylo definováno pět základních typů prvních příznaků CIS, podezřelých z vývoje RS. První příznaky se rozvíjejí většinou v krátké době, nejčastěji jde o optickou neuritidu, kmenové nebo míšní syndromy. MR nález v době prvních příznaků představuje i prognostický marker vývoje.

Typ 1: klinicky monofokální, nejméně jedna asymptomatická léze na MR

Typ 2: klinicky multifokální, nejméně jedna asymptomatická léze na MR

Typ 3: klinicky monofokální, MR normální, žádná asymptomatická léze

Typ 4: klinicky multifokální, MR normální, žádná asymptomatická léze

Typ 5: žádné klinické příznaky, MR ale vzbuzuje podezření na RS NEUROMYELITIS OPTICA (MORBUS DEVIC) Onemocnění bylo do nedávna považováno za typ RS. Teprve průkaz protilátek proti aquaporinu 4, typický klinický obraz a odlišná reakce na léčbu vymezila tuto chorobu jako samostatné onemocnění. Klinická kritéria jsou uvedena v tab. 8. ¨

AKUTNÍ DEMYELINIZAČNÍ ENCEFALOMYELITIDA

Akutní demyelinizační encefalomyelitida (ADEM) je převážně onemocnění dětí, vzácně adolescentů a dospělých. Může se manifestovat po prodělané virové infekci. Probíhá většinou monofázicky. Asi u 30 % pacientů dospělého věku, kteří jsou iniciálně diagnostikováni jako ADEM, se vyvine později RS. Klinická kritéria jsou uvedena v tab. 9.

KASUISTIKA

T.č. 48letý muž. V anamnéze morbus Bechtěrev, jinak zdráv. V létě 2009 měl kontakt s klíštětem při vyvrhování zvěře, objevil se erytém velikosti mandarinky na levém bérci, pak celková únava, podlamování v kolenou, bolesti v kříži, byl abulantantně léčen třikrát antibiotiky, pak hospitalizován na infekčním oddělení, kde v likvoru neuroinfekce potvrzena nebyla. V listopadu 2011 upadl na záda, od té doby bolesti v oblasti krční páteře a dysestezie v dermatomu C7 vlevo. Postupně se zhoršuje dosah chůze, takže v březnu 2012 je schopen bez odpočinku ujít maximálně 500 m. Objektivně Lhermitteův příznak, spastická paraparéza dolních končetin, neurčitá taktilní hypestezie od Th 7–8 distálně, palhypestezie a lehká ataxie na dolních končetinách, pyramidové jevy iritační na pravé horní končetině, hypestezie na ulnární ploše předloktí a 4. a 5. prstu vpravo. Na MR mozku drobná ložiska gliózy oboustranně frontálně, nejspíše posti schemická. Prolaps meziobratlové ploténky C5/6 s výrazným tlakem na míchu a odstupy kořenů C7. Mícha je v této úrovni hypersignální. Ložisko charakteru plaky v levé polovině míchy v úrovni C4/5 (obr. 5). V mozkomíšním moku zvýšená hodnota celkové bílkoviny (893 mg/l), kvocient albuminu zvýšený (12,63), oligoklonální pruhy jak v likvoru, tak séru, hraniční monocytární pleocytóza (20 % aktivovaných lymfocytů). Průkaz lymeské borreliózy není. Motorické evokované potenciály s abnormitou pyramidové dráhy pro horní končetiny, méně pro dolní končetiny v korové oblasti. Ostatní modality evokovaných potenciálů normální. Pacient byl indikován k neurochirurgickému výkonu. 4. 4. 2012 byla provedena přední mikrodiscektomie v prostoru C6/7. Neurologický objektivní nález zůstává identický s předchozím. Vzhledem k tomu, že trvá suspekce z komorbity cervikální myelopatie s PP-RS, je u nemocného plánováno dovyšetření distálnějších úseků míchy pomocí MR a opakování vyšetření likvoru.

ZÁVĚR

Přestože jsou k dispozici moderní diagnostická kritéria, která umožňují stanovit diagnózu RS včas, v klinické praxi se vyskytují situace, kdy určení správné diagnózy není snadné. Důležitým se ukazuje fakt, v jakém rozsahu se vyskytují podpůrná kritéria pro stanovení RS. V klinické praxi je častější chybná interpretace nálezů na MR mozku, event. míchy. U chorob napodobujících RS je vhodné se řídit varovnými příznaky, které mohou diagnózu RS již od počátku zpochybňovat.

LITERATURA

1. Havrdová E. Roztroušená skleróza. Čes Slov Neurol Neurochir 2008;71:121–132.

2. Schumacher FA, Beeve GW, Kibler FR, et al. Problems of experimental trials of therapy in multiple sclerosis. Ann NY Acad Sci 1965;122:552–568.

3. Poser CM, Paty DW, Scheinberg LC, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983;13:227–231.

4. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292–302.

5. Petzold A, de Boer JF, Schippling S, et al. Optical coherence tomography in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis.Lancet Neurol 2010;9:921–932.

6. Rolak LA, Fleming JO. The differential diagnosis of multiple sclerosis. Neurologist 2007;13:57–72.

7. Kelly SB, Chaila E, Kinsella K, et al. Using atypical symptoms and red flags to identify non-demyelinating disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:44–48.

8. Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M, et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler 2008;14:1157–1174.

9. Akasbi M, Berenguer J, Saiz A, et al. White matter abnormalities in primary Sjogren syndrome. QJM 2012;105: 433–443.

10. Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006; 66:1485–1489.

11. Filippi M, Rocca MA, De Stefano N, et al. Magnetic resonance techniques in multiple sclerosis: the present and the future. Arch Neurol 2011;68:1514–1520.

12. Palace J. Guidelines for differential diagnosis of suspected multiple sclerosis. Nat Clin Pract Neurol 2009;5:134–135.

13. Uitdehaag BMJ, Kappos L, Bauer L, et al. Discrepancies in the interpretation of clinical symptoms and signs in the diagnosis of MS: a proposal for standardization. Mult Scler 2005;11:227–231.

14. Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M, et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler 2008;14:1157–1174.

15. Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006; 66:1485–1489.

16. Hartung HP, Grossman RI. ADEM: distinct disease or part of the MS spectrum. Neurology 2001;56:1257–1260.

Medicína po promoci    MUDr. Jiří Piťha
MS centrum při Neurologickém

Zdroj: Medicína po promoci