Slabý: Precizní onkologie se bude uplatňovat už na počátku léčby

Prof. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D., je zapáleným průkopníkem konceptu precizní onkologie. Je přednostou Biologického ústavu Lékařské fakulty MU a vede Laboratoř molekulární patologie Ústavu patologie FN Brno. Spoluzakládal molekulární tumor board ve FN Brno a na Masarykově onkologickém ústavu. Jeho tým v CEITEC MU a FN Brno provádí komplexní genomové profilování nádorů pro účely terapeutického plánování již sedm let. Podílí se na řadě edukačních a popularizačních projektů v této oblasti.

• Mohl byste prosím nejprve vyjasnit základní pojmy? Co to vlastně je precizní onkologie? Představuji si, že jde o tumor agnostický přístup, kdy se lokalizace nádoru a jeho histologie dostává do pozadí, a naopak strategie léčby se odvíjí od molekulárněpatologických vlastností nádoru. Je to správná definice?

Asi bude správné zařadit tyto termíny do trošku širšího kontextu. Individualizace léčby v onkologii, nebo v medicíně obecně, samozřejmě není žádnou novinkou. Zohlednění parametrů, jako je klinický stav pacienta, hmotnost nebo tělesný povrch, je samozřejmou součástí terapeutického plánování již od počátků protinádorové léčby. Co je v individualizaci léčby relativně nové, je využívání ukazatelů molekulárních, někdy také biomarkerů, pro predikci léčebné odpovědi. Tento vyšší stupeň individualizace léčby nádorových onemocnění, při kterém využíváme technologie z oblasti molekulární biologie a genetiky, potom označujeme jako precizní onkologii. Například inhibitor receptoru EGFR použijeme pouze u karcinomu plic, u kterého předem potvrdíme přítomnost aktivační mutace v genu pro tento receptor. Takto je lék také registrován. Dnes je zcela běžné, že potvrzení vybrané mutace v DNA určitého typu nádoru je podmínkou indikace a úhrady léčiva. Od tohoto přístupu je již blízko k otázce, zda by nedávalo smysl použít inhibitor EGFR také u jiných typů nádorů, než je karcinom plic, pokud u nich nalezneme aktivační mutaci v genu EGFR. A zde už se dostáváme k tumor agnostickému přístupu v protinádorové léčbě. Tento přístup zcela zanedbává histologický původ nádoru a jediným indikačním kritériem je přítomnost mutace v genu, pro který máme k dispozici cílené léčivo.

• Do jaké míry je precizní onkologie již reálně využitelným konceptem?

Precizní onkologie ve smyslu individualizovaného podání léčiv na základě molekulárního testování prediktivních biomarkerů je součástí klinické onkologie již 10–15 let. Vyšetřovaní KRAS/NRAS/BRAF u kolorektálního karcinomu, EGFR/ALK/ROS1 u karcinomu plic apod. je již delší dobu součástí rutinní klinické praxe. Tato strategie protinádorové léčby je ovšem stále jakousi nižší formou precizní onkologie. V centru tohoto přístupu je totiž léčivo (drug‑centric), pro které hledáme vhodného pacienta. V situaci, kdy jsou všechna léčiva (až na dvě výjimky) tímto způsobem registrována, ani nemáme jinou možnost. Vyšším stupněm pre­ciz­ní onkologie je ovšem přístup, v jehož centru je pacient (patient‑centric), pro kterého individualizovaně hledáme nejvhodnější terapeutické možnosti na základě komplexního vyšetření jeho nádorového genomu. Aby to bylo možné, je ovšem třeba nejen komplexní genomové profilování nádorů, ale také léčiva, jejichž registrace proběhla na tumor agnostickém principu. První úspěšné případy už máme. V současnosti mají tumor agnostickou registraci například inhibitory NTRK nebo checkpoint inhibitory (anti‑PD‑L1). V prvním případě je indikačním kritériem přítomnost aktivační fúze genu NTRK, ve druhém potvrzení mikrosatelitní nestability nádoru (MSI). Ostatní léčiva je možné použít pouze off‑label.

• Představuje nástup precizní onkologie kvalitativní změnu, nebo jen kvantitativní? Jinými slovy, skeptik může říct: „To už takhle děláme dlouho, třeba HER2 pozitivní karcinom prsu léčíme jinak už asi patnáct let. Teď těch testů jen bude prostě víc…“

Věřím, že rozhodně změnu kvalitativní, a to hned z několika důvodů. Jak již bylo uvedeno, není to jen amplifikace HER2, ale i řada dalších individuálních biomarkerů, které jsou rutinně testovány u konkrétních typů nádorů již řadu let. Historický způsob, jakým byly tyto biomarkery a jejich příslušná cílená léčiva vyvíjeny, vycházejí z jednoduchého principu. U každé histologicky definované nádorové jednotky se nejdříve vyhodnotila frekvence nejčastěji mutovaných genů. Ty byly dále studovány jako terapeutické cíle a byla proti nim vyvinuta cílená léčiva, například již zmíněný receptor EGFR a jeho inhibitor u nemalobuněčného karcinomu plic. Aktivační mutace v genu pro EGFR se ovšem nevyskytují pouze u karcinomu plic. Vyskytují se také u jiných typů nádorů, pouze s daleko nižší frekvencí. Například jedno procento pacientů s karcinomem pankreatu má rovněž aktivační mutaci v genu EGFR a podle kazuistických sdělení se zdá, že tito pacienti mohou mít na anti‑EGFR terapii dobrou léčebnou odpověď. Je jich ale jedno procento, proto nikdy neproběhla klinická studie testující účinnost inhibitorů EGFR u karcinomu pankreatu. A tuto logiku lze aplikovat na většinu terapeutických cílů. Pokud je ovšem v centru našeho uvažování pacient, nikoli lék, a použijeme necílené komplexní genomové profilování, můžeme tuto mutaci nalézt i u pacienta s karcinomem slinivky. Lék sice nemá úhradu, ale lékař může o úhradu požádat na základě paragrafu 16. Změna je potom kvalitativní, pacienti mohou cíleně dostat léčiva, ke kterým by se v rámci standardní péče nedostali. Kvůli nižšímu stupni evidence se dnes precizní onkologie uplatňuje až v pozdějších léčebných liniích, na konci terapeutických snah. Věřím, že v budoucnosti bude na jejich počátku.

• Mohl byste uvést nějaký příklad z poslední doby, kdy byl relativně rychle identifikován molekulární cíl, vyvinut příslušný lék a pro nemocné to má zásadní význam?

U nových léčiv vyvíjených tumor agnostickým přístupem obvykle nejde o nové terapeutické cíle. Funkce receptorů jako NTRK nebo RET v patologii různých typů nádorů je známa již dlouho. Nový je ovšem přístup k vývoji léčiv, které je inhibují. Jako příklad lze určitě zmínit právě tumor agnostický vývoj obou dostupných inhibitorů NTRK, larotrectinibu a entrectinibu, schválených pouze na základě klinických studií fáze II. Díky celkové léčebné odpovědi přesahující 70 procent, nezávisle na typu tumoru nebo věku pacienta ve smyslu dítě a dospělý, stačil regulačním orgánům pro schválení léčiva relativně nízký počet subjektů v těchto studiích. Tyto první úspěchy mě naplňují optimismem a věřím, že jsou nejen začátkem pozitivní změny v přístupu regulátorů k posuzování léčiv, ale především změny celé filosofie protinádorové léčby a terapeutického plánování. Vysoce selektivní inhibitory RET jsou zatím schváleny pro pacienty s karcinomem plic a štítné žlázy, ale tumor agnostické studie již probíhají.

• Nástup precizní onkologie podtrhuje nutnost centralizace péče. Lze si představit, že takový přístup bude široce dostupný všem nemocným napříč republikou?

Precizní onkologie vyžaduje nutnost centralizace, ale současně by měla být určitě dostupná všem pacientům napříč republikou. Budeme‑li hovořit o rutinním testování individuálních biomarkerů, reflexně prováděném u pacientů s karcinomem plic, tlustého střeva, prsu nebo melanomu, tyto analýzy by mělo být schopno zajistit všech 11 laboratoří v rámci sítě referenčních laboratoří pro vyšetřování prediktivních markerů, které v ČR máme. Pokud budeme aplikovat přístup založený na komplexním genomovém profilování, situace se stává složitější. Nejde pouze o nutnost nákladného technologického a personálního zázemí pro genomické analýzy a interpretaci genetických nálezů, které zajišťuje atestovaný molekulární genetik, ale především o převedení velkého množství informací, které z těchto analýz získáme, do klinicky využitelné informace. Zde je nezbytný multidisciplinární přístup. Ten má podobu tzv. molekulárních tumor boardů (MTB). Do českého jazyka lze takovýto mezioborový panel přeložit jako molekulárně‑onkologická indikační komise. Typicky jsou zde zastoupeny odbornosti, jako je klinický onkolog, patolog, molekulární genetik (molekulární patolog), lékařský genetik, klinický farmakolog. Rolí této indikační komise je nalezení vhodného a vysoce individualizovaného léčebného plánu nad rámec standardní léčby, a to na základě vyhodnocení komplexních genomových analýz. Molekulární tumor boardy v současné době provozuje VFN, FN Brno (zvlášť pro pacienty dospělého a dětského věku), MOÚ, FN HK a FN Motol. Samozřejmě to neznamená, že tato služba je dostupná pouze pro pacienty těchto center. Pacienti z jiných center mohou být na jakékoli z těchto pěti center referováni.

• Při současném stavu poznání, kdo by měl molekulárním tumor boardem určitě projít?

Na tuto otázku v současné době není snadné odpovědět. Indikační kritéria pro rutinní molekulární testování u karcinomu plic, karcinomu prsu, tlustého střeva a melanomu jsou definována.

Pokud jde o indikační kritéria pro komplexní genomové profilování a molekulární tumor board, ta jednoznačně definována nejsou. Zasedání molekulárního tumor boardu má obvykle dvě části. V první se diskutují pacienti, ke kterým jsou již k dispozici výsledky genomových analýz, a vytvářejí se terapeutické plány. V druhé části jsou posuzovány požadavky lékařů na indikaci genomového testování. V současné době typickým profilem pacienta na molekulárním tumor boardu je pokročilá nádorová choroba, dobrý klinický stav, vyčerpaná standardní léčba, nižší věk, ale samozřejmě to neplatí absolutně. Z hlediska diagnóz jde distribuce opravdu napříč celým spektrem solidních nádorů. Infrastruktura CZECRIN v rámci svojí sítě CZECRIN ONCO ve spolupráci s Českou onkologickou společnosti a Společností českých patologů ČLS JEP nyní připravuje národní registr, ve kterém bude probíhat systematický sběr dat ze zapojených molekulárních tumor boardů. Výstupem z této iniciativy by měla být harmonizace přístupů u zapojených pracovišť, ale také definice indikačních kritérií a získání podkladů pro jednání s plátci. Současný stav, kdy se o úhradu musí individuálně žádat na základě paragrafu 16, není rozhodně optimální. Implementace precizní onkologie a tumor agnostického principu je opravdu změnou systémovou. Představuje změnu léčebného paradigmatu, a ta vyžaduje také změnu v přístupu regulátorů a plátců. Diskutují se možnosti jako třeba tzv. risk‑sharing model, který je částečně využíván v Rakousku, apod.

• Velká část terapeuticky ovlivnitelných aberací je velmi vzácná, týká se třeba procenta pacientů. Jak v běžné praxi takové pacienty identifikovat?

Plošně to bohužel možné v daném čase není. Všechny nádory pomocí komplexního genomového profilování testovat nelze. Naráží to nejen na ekonomické limitace, ale také na proveditelnost danou personálními kapacitami. Takže pokud nejde o případy indikované z molekulárního tumor boardu, ve FN Brno se jedná o cca 16 dospělých a šest dětských pacientů měsíčně, snažíme se v daném čase hledat kompromisní řešení. V podstatě v souladu s platnými doporučeními, případně nad jejich rámec. Například fúze NTRK se dle doporučení ESMO mají testovat u sekrečního karcinomu prsu a slinných žláz a infantilního fibrosarkomu. Nad rámec těchto doporučení lze testovat také u tumorů se středně vysokou frekvencí (5–25 %), jako jsou papilární karcinom štítné žlázy, pontinní gliomy atd. U nádorů s frekvencí jedno procento a nižší plošně testovat nelze. Věřím, že v budoucnosti se tato situace změní, a to nejen s ohledem na fúze NTRK, ale vzhledem ke všem cílitelným aberacím, jejichž incidence je napříč diagnostickými jednotkami podobně nízká.

• Do jaké míry v tom znamená zlom dostupnost sekvenování nové generace (NGS)?

Zavedení NGS samozřejmě znamenalo zásadní zlom. Princip této technologie umožňuje analyzovat od desítek po stovky genů současně, případně celý exom (část genomu kódující proteiny) nebo celý genom. Zároveň má daleko vyšší senzitivitu než klasické Sangerovo sekvenování, které jsme doposud měli k dispozici. Vysoká senzitivita je pro analýzu somatických mutací v nádorové DNA nezbytná. Vzorky, se kterými v rámci diagnostiky pracujeme, totiž často obsahuji jen nízké procento nádorových buněk. Současně významně klesá i cena sekvenační reakce, takže je již možná širší aplikace NGS do rutinní diagnostiky. Je potřeba si uvědomit, že NGS je univerzální technologie, která může mít mnoho různých aplikací. Pro onkologické pacienty dospělého věku provádíme kombinované DNA/RNA sekvenační panely s přibližně 500 geny, přičemž stanovujeme také mikrosatelitní nestabilitu a tzv. mutační nálož, což jsou prediktory dobré odpovědi na protinádorovou imunoterapii. V dětské onkologii provádíme celou baterii vyšetření, protože nádory dětského věku jsou obecně méně mutované, a je proto nezbytná víceúrovňová charakterizace tumoru. Provádíme sekvenaci zárodečného a nádorového exomu, analýzu metylomu, transkriptomu a také přibližně 1 500 možných fúzních genů.

• Které nádory by měly být prostřednictvím NGS vyšetřeny již dnes?

Pomocí NGS jsou samozřejmě vyšetřovány všechny nádory, které jsou komisí indikovány ke komplexnímu genomovému profilování. Jinou metodou to v daném čase ani dělat nelze. Tam, kde jsou rutinně vyšetřovány individuální prediktivní biomarkery jako třeba KRAS/NRAS/BRAF u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, NGS žádnou výhodu oproti klasickému testování založenému na PCR nepřináší. U kolorektálního karcinomu máme obvykle dost nádorové tkáně s dostatkem nádorových buněk a cena NGS by významně převyšovala náklady běžných metod, přičemž přidaná hodnota by byla minimální. To ovšem neznamená, že pacient s metastatickým karcinomem kolorekta nemůže být na individuální bázi indikován molekulárním tumor boardem ke komplexnímu genomovému profilování. U karcinomu plic už je situace trošku jiná. Vyšetřujeme více biomarkerů, navíc postupně a různými metodami, a obvykle máme málo biologického materiálu nízké kvality. Dnes již testujeme EGFR (PCR), ALK (FISH), ROS1 (FISH), PD‑L1 (IHC), v brzké době přibude ještě KRAS, BRAF, MET, RET. Při tomto množství biomarkerů a limitované dostupnosti biologického materiálu je již ke zvážení přechod na NGS, a brzy k němu pravděpodobně i dojde. Díky tomu, že pomocí NGS se vše otestuje najednou z jednoho biologického vzorku, označuje se tento přístup někdy jako tzv. one‑stop shop. Některé laboratoře již u karcinomu plic pro rutinní prediktivní testování metodu NGS používají. Nejde zde ovšem o komplexní genomové profilování indikované molekulárním tumor boardem, ale pouze o změnu technologie v rámci rutinního prediktivního testovaní. Úplně bokem potom stojí pacienti s dětskými nádory. Zde by měly být komplexně testovány všechny děti s vysoce rizikovými refrakterními solidními tumory. Molekulárním tumor boardem pro pacienty dětského věku při Klinice dětské onkologie FN Brno vedeným prof. MUDr. Jaroslavem Štěrbou, Ph.D., již nám takových pacientů prošlo téměř čtyři sta. V rámci molekulárního tumor boardu pro pacienty dospělého věku vedeného MUDr. Michalem Eidem z Interní hematologické a onkologické kliniky FN Brno jsme již diskutovali více než sto dvacet pacientů.

• Není problém nových diagnostických metod v tom, že dávají informací příliš? Jaké jsou cesty k tomu, aby klinik nebyl zahlcen nejrůznějšími parametry nádoru, které jemu ani pacientovi příliš nepomohou?

Problém je to pouze částečně. V rámci Laboratoře molekulární patologie FN Brno se při přípravě výsledkových protokolů samozřejmě snažíme filtrovat nálezy tak, aby byly reportovány pouze takové genové varianty, které jsou klinicky relevantní a doplněné jednoznačnou interpretací a doporučením. Nicméně, právě na úrovni klasifikace a reportování nalezených genových variant je nutná harmonizace, a to nejen napříč ČR. Věřím, že projekt plánovaný v rámci sítě CZECRIN ONCO by tomu mohl napomoci. Existují různé klasifikační systémy, například OncoKB, AMP, ESMO ESCAT (ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets), a je nutné, aby výstupy z molekulárního testování byly v rámci ČR jednotné nebo snadno převoditelné. Je možné, že pacient původně genomicky vyšetřený ve FN Motol bude léčen ve FN Brno, a nálezy musejí být pro lékaře vždy dobře čitelné.

• Nevyvstává zde etická otázka, že takto identifikujeme nějaký terapeuticky ovlivnitelný cíl, léčba sice existuje, ale není reálně z jakéhokoli důvodu dostupná, a nemocného to jen zasáhne na citlivém místě?

Ano, tento etický rozměr to samozřejmě má. Pokud najdeme genovou variantu, která umožňuje cílený terapeutický zásah, což je u dospělých u přibližně 45 procent a u děti 35 procent případů, jsou teoreticky tři možnosti. Lék má v dané indikaci úhradu, např. v případě mutace EGFR u metastatického karcinomu plic, která není klasickou PCR metodou detekovatelná, ale pomocí NGS ji nalézt lze. Nebo najdeme mutaci v genu RET u karcinomu plic a pro jeho inhibitor probíhá v daném roce specifický léčebný program. Pacient tedy lék dostane. V třetím případě najdeme třeba již zmíněnou aktivační mutaci EGFR třeba u karcinomu pankreatu. Úhrada není, SLP není, ošetřující lékař tedy zažádá o úhradu na základě paragrafu 16. Schválení této žádosti je samozřejmě nejisté, šance na úspěch se bohužel odvíjí nejen od kvality zdůvodnění požadavku, ale také od toho, o jakou pojišťovnu se jedná. Poslední a eticky nejvíce kontroverzní možností je samozřejmě úhrada pacientem, přičemž při dobré léčebné odpovědi lze po prvním přešetření zažádat pojišťovnu o úhradu znovu. U dětských pacientů jsou lékaři schopni zajistit potřebnou cílenou léčbu s úhradou u více než 85 procent případů, u dospělých pacientů je situace bohužel horší.

• Koncept precizní onkologie významně mění i způsob, jakým se koncipují klinické studie. Mohl byste popsat hlavní rysy této změny?

Ano, je to tak. Základní dva designy jsou basket (košík) trial a umbrella (deštník) trial. Basket trial je založen na stanovení vstupního prediktivního biomarkeru (např. fúze NTRK) a jakýkoli tumor, nezávisle na histologickém původu, který nese tuto variantu, je zařazen a léčen. Studie může probíhat i v uspořádání, kde se testuje více biomarkerů najednou, multibasket trial, například rozsáhlá studie NCI MATCH. Oproti tomu umbrella trial skutečně připomíná deštník – rukojetí je jednotná histologie nádoru u všech zařazených pacientů, která se rozbíhá do žeber podskupin různých biomarkerů, jež odpovídají i volbě různých cílených léčiv. Díky tomu se pod deštník může „schovat“ více pacientů s určitou diagnózou. Tyto designy lze různě kombinovat do složitějších schémat. Například v dětské onkologii, kdy pracujeme s velkým množstvím diagnóz a s pacienty, kteří jsou obvykle již hodně předléčeni, využíváme princip hodnocení označovaný jako tzv. N‑of‑1 trial. V rámci tohoto hodnocení je pacient sám sobě komparátorem, přičemž srovnáváme čas do progrese na poslední léčebné linii a čas do progrese na molekulárně řízené léčebné linii.

•  Zkusíte si tipnout, jak moc bude precizní onkologie v praxi etablována za deset let?

Komplexní genomové profilování nádorů bude probíhat rutinně a reflexně. Společně s histopatologickou diagnózou bude patologii automaticky opouštět také molekulárněpatologický popis tumoru včetně doporučení pro individualizovanou léčebnou strategii. Ta bude založena na kombinaci více cílených léčiv a imunoterapie, a to hned v samotném počátku terapeutického plánování. Věřím, že komplexní genomová charakterizace tumoru a léčba založená na individuálně formulované kombinaci cílených léčiv a imunoterapie je cesta, která umožní transformovat metastatickou nádorovou chorobu z kategorie nemocí smrtelných do nemocí chronických. Tak k tomu došlo i v případě léčby HIV. Genomově nestabilní nádorovou buňku a virovou částici lze v mnohém připodobnit. Díky genomové nestabilitě jsou velice plastické a umějí se výborně adaptovat na změnu prostředí (léčbu). Někteří autoři je označují jako pohyblivé cíle (moving targets). HIV se podařilo transformovat na chronickou chorobu zavedením léčebných schémat založených na lékových kombinacích.

• Jste i autorem podkladů pro komiks, který základní principy precizní onkologie vysvětluje široké veřejnosti. Proč zrovna forma komiksu?

Komiks je krásné médium. Osobně ho mám moc rád. Když jsem byl v této věci osloven, ani na chvíli jsem neváhal. Moje zadání bylo vymyslet námět. Spolupráce s profesionální studiem, které komiks připravilo a vyrobilo, byla zábava. Celý koncept vychází z jedné teze mistra Suna a jeho Umění války a to je – Poznej nepřítele! Umění války je mimochodem také krásně zpracováno formou komiksu. Nebudu prozrazovat, o čem komiks je, ale věřím, že by mohl pomoci i onkologům při vysvětlovaní toho, co pacienty čeká a čím budou procházet. Podle mě si po jeho přečtení mohou pacienti lépe představit ten boj, který se v jejich těle v průběhu protinádorové léčby odehrává, a fandit těm, co jsou na „správně straně síly“.

• Jak těžké bylo „přeložit“ tak komplikovanou problematiku do obecně srozumitelné podoby?

Ani ne. Nepřipadá mi to tak složité.