ECTRIMS 2015: Gejzír novinek a personalizace léčby
K žhavým tématům patřila nejen sdělení týkající se léčebných novinek, které jsou ve fázi II/III klinických studií, ale i stratifikace rizika nežádoucích účinků jednotlivých již dostupných léků, které patří k těm novějším. P. S. Sørensen (Kodaňská univerzita, Dánsko) tvrdí, že v posledních letech bylo do léčby roztroušené sklerózy (RS) uvedeno několik velmi účinných léků, které však mají i vyšší riziko dokonce i život ohrožujících nežádoucích účinků, a je na neurologovi, aby tato rizika u konkrétních nemocných minimalizoval. V několika dalších sděleních se opakovalo, že u přípravků s imunosupresivním působením je vždy nutné pamatovat na možný, přestože nikoli častý výskyt oportunní infekce a u natalizumabu, velmi vzácně u dimetyl fumarátu a alemtuzumabu také na možnou aktivaci John Cunninghamova viru (JCV) s následným rozvojem progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
U některých přípravků je nutné zohlednit možnou teratogenitu (například teriflunomid) a léčit jimi ženy, které neplánují těhotenství, případně terapii včas ukončit a zajistit pokles koncentrace v krevním séru pod doporučovanou hranici. Fingolimod zase může být spojen se srdeční bradyarytmií. Přestože tyto léky jsou vesměs dobře snášeny a jejich efekt je prokázán několika klinickými studiemi, je nutné na jejich možné riziko u konkrétních pacientů s rizikovými faktory pamatovat.
Predikce účinnosti i rizika rychlé progrese
Robert Fox (Cleveland Clinic, USA) upozornil, že přestože jsou dostupná data srovnávacích studií u jednotlivých (nových) přípravků, data o možnosti individuální predikce účinnosti stále postrádáme. „Umíme sice stratifikovat rizika, čímž snížíme výskyt nežádoucích účinků a komplikací léčby, ale stále nám chybějí markery účinnosti pro jednotlivé léčebné strategie,“ uvádí Fox.
Velmi diskutovanou problematikou je však stratifikace rizika progrese RS do progresivní formy. Je známo a bylo to na ECTRIMS opakovaně sděleno, že CIS (klinický izolovaný syndrom) vyžaduje časnou léčbu, čímž lze nástup remitentní‑relabující formy výrazně oddálit. Stále se však hledají biomarkery, které by předpověděly budoucí agresivitu choroby, což by umožňovalo přizpůsobit strategii léčby pro konkrétního pacienta.
Manuel Comabella (Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Španělsko) vidí budoucnost v sekvenování mikroRNA a DNA. Tím se problematika RS blíží i jiným oborům, kde se jedna diagnóza „rozpadla“ na mnoho dalších v důsledku znalosti molekulárních buněčných změn, které se případ od případu liší. Tím se stává diagnostika a léčba RS dalším oborem, do kterého vstupují principy personalizované medicíny. Objeveny byly desítky molekulárních biomarkerů, které na klinickou validaci zatím spíše čekají. Velmi nadějným se zdá chitináza 3 like 1 level (CHI3L1) v cerebrospinálním moku, jehož zvýšená koncentrace se zdá být nezávislým prediktivním faktorem konverze CIS v RS. Jde o spolehlivější prediktivní faktor než oligoklonální pásy. Vysoká koncentrace CHI3L1 svědčí pro rychlejší progresi disability. Také přítomnost disociovaných neurofilament v mozkomíšním moku se jeví jako nadějný prediktivní faktor progrese RS.
Celkem bylo ve 183 centrech randomizováno 732 pacientů. Průměrné výchozí skóre EDSS činilo 4,7; průměrná délka trvání RS od prvních příznaků byla 6,48 roku. V randomizované, placebem kontrolované studii dostávali pacienti 600 mg ocrelizumabu (ve dvou infuzích po 300 mg v odstupu 14 dní) každých 24 týdnů, a to minimálně po dobu 120 týdnů nebo pokud se neobjeví 253 případů potvrzené tříměsíční progrese disability, k čemuž zatím nedošlo. Podle předběžných výsledků (zveřejněny v září 2015) bude dosaženo primárního cíle, což je minimálně dvanáctiměsíční stabilita skóre EDSS. Mezi „late break news“ bylo i sdělení, že ocrelizumab snižuje progresi disability o 24 procent. Jde o první přípravek, který se bude ucházet o schválení v indikaci PP RS.
Ocrelizumab již potvrdil svou účinnost u pacientů s remitentní‑relabující RS, a to v porovnání s interferonem beta‑1a (OPERA I, II), kdy vykázal v dvouletém sledování více než padesátiprocentní redukci relaps rate a u 40 procent zmírnil progresi onemocnění a byl výrazně superiorní ve sledovaných parametrech nad interferonem beta‑1a. Efekt byl též prokázán ve studiích fáze II (pokles anualizovaného relaps rate o 58 procent proti placebu a až 98% pokles aktivity na MRI).
Ocrelizumab je humanizovaná protilátka proti CD20, který je přítomen na zralých B lymfocytech. Základní efekt spočívá v likvidaci zralých B lymfocytů se zachováním populace kmenových, pro‑B a plazmatických buněk.
Známé léky v nové indikaci
V různých fázích klinického ověřování jsou další látky blokující CD20+ B lymfocyty, například známý rituximab a ofatumumab. Zkoušejí se také další monoklonální protilátky, které blokují různým způsobem aktivované T lymfocyty (daclizumab inhibuje klonální proliferaci autoreaktivních CD4+ lymfocytů a urychluje jejich lýzu).
Velmi zajímavá byla i sdělení o účinnosti „starých“ molekul v nové indikaci. Například se zdá podle výsledků malé studie, že antibiotikum minocyklin o 45 procent snižuje riziko konverze CIS v RR RS. Dobře známé látky se také zkoumají, zda se neosvědčí v neuroprotekci a reparaci poškozených neuronů.
Můžeme RS předejít? Jak ovlivňuje prostředí vznik a průběh RS? Jakou roli v průběhu RS hraje mikrobiota, strava nebo komorbidity? To jsou otázky, které se objevily zcela nedávno a na ECTRIMS 2015 se o nich v samostatných blocích diskutovalo. Na ověření mnoha hypotéz však zatím čekáme.
Češi v Barceloně
Profesorka Eva Havrdová byla autorkou a spoluautorkou mnoha klinických prací a z její účasti na ECTRIMS 2015 je zcela patrné, že patří ke světově uznávaným odborníkům v oblasti RS. Tomáš Uher, jehož vědeckým zájmem jsou především fenotypy RS, získal prestižní MSBase Fellowship.
Zdroj:
