Empagliflozin u diabetiků chrání funkci ledvin

Udržet u diabetika glykémii pod kontrolou je někdy náročné. Ale i když se tento záměr podaří naplnit, nemusí to z hlediska klinických výsledků stačit. Hlavním cílem léčby diabetu není normoglykémie, ale redukce výskytu komplikací – jak makrovaskulárních, tak mikrovaskulárních. Takové snížení by se pak mělo transformovat do nižší mortality. Na výročním zasedání Americké diabetologické asociace (ADA) v New Orleans byla představena další data, která ukazují, že je to možné. Kromě studie LEADER s liraglutidem to byly další analýzy studie EMPA‑REG OUTCOME – podle nich empagliflozin nejen snižuje kardiovaskulární riziko, ale také zpomaluje progresi diabetické nefropatie.

Udržení cílových hodnot glykovaného hemoglobinu je základním parametrem pro hodnocení úspěchu léčby diabetu. Ukazuje se však, že stejně důležitá jako vlastní normoglykémie je cesta, která k jejímu dosažení vede – a to především z hlediska vzniku komplikací diabetu včetně těch kardiovaskulárních. Zde mohou být mezi jednotlivými antidiabetiky velké rozdíly. Proto je dnes prokázání kardiovaskulární bezpečnosti ve velké prospektivní studii jedním ze základních požadavků, které regulačních úřady na nová antidiabetika kladou. Několik léků ze skupiny DPP‑4 inhibitorů již takovou neutralitu doložilo. Šlo o sitagliptin (studie TECOS), saxagliptin (studie SAVOR‑TIMI 53) a alogliptin (studie EXAMINE) – tyto léky mají důkazy pro to, že kardiovaskulární riziko nezvyšují. Avšak u saxagliptinu a alogliptinu studie ukázala zvýšené riziko hospitalizace pro srdeční selhání (statisticky signifikantně u saxagliptinu a nesignifikantně u alogliptinu). U dvou moderních antidiabetik jsou pak nyní k dispozici přesvědčivá data o tom, že kardiovaskulární riziko dokonce snižují. Jedná se o SGLT‑2 inhibitor empagliflozin (studie EMPA‑ ‑REG OUTCOME) a nově také GLP‑1 analog liraglutid. U něj tento pozitivní přínos potvrdila studie LEADER prezentovaná právě na letošním kongresu ADA. Zveřejnění prvních závěrů studie EMPA‑REG OUTCOME se setkalo s mimořádným zájmem odborné veřejnosti loni na 51. výročním zasedání Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) ve Stockholmu. Na letošním setkání ADA pak byly prezentovány její analýzy týkající se ovlivnění mikrovaskulárních příhod, především pak diabetické nefropatie.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie EMPA‑REG probíhala zhruba tři roky a celkem do ní vstoupilo přes 7 000 diabetiků 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem, kteří ke své standardní antidiabetické léčbě užívali denně 10 mg nebo 25 mg empagliflozinu nebo placebo.

Primárním cílovým parametrem bylo tříbodové MACE skóre, které zahrnovalo non‑fatální infarkt myokardu, non‑fatální cévní mozkovou příhodu nebo smrt z kardiovaskulárních příčin. Poměr rizik (Hazard Ratio – HR) pro tento ukazatel byl 0,86. Empagliflozin tedy snižoval riziko vzniku některé z těchto příhod o 14 procent (statisticky signifikantní výsledek). HR pro smrt z kardiovaskulárních příčin pak bylo dokonce 0,62, celková mortalita měla potom HR 0,68. Přidání empagliflozinu do terapeutického schématu tedy redukovalo kardiovaskulární úmrtí o 38 procent a celkovou mortalitu o 32 procent. Celkem tak zemřelo ve skupině, která dostávala empagliflozin, téměř o třetinu méně nemocných.

Studie, které se tleská

Aktuální data z této studie byla v New Orleans (stejně jako loni ve Švédsku) přijata se spontánním potleskem publika. Ukázala, že empagliflozin redukuje incidenci zhoršení nefropatie o 39 procent v porovnání s placebem. Pozitivní efekt empagliflozinu byl pozorován u obou dávkování, jak u 10 mg, tak u 25 mg denně. Tuto analýzu prezentoval Christoph Wanner z univerzity v německém Würzburgu. Práce byla zároveň prezentována v časopise New England Journal of Medicine. Prof. Wanner mimo jiné připomněl, že hodnocení renálních funkcí bylo součástí designu studie a probíhalo během celého sledování.

Sledovaný složený cílový ukazatel v tomto případě sestával z nově zaznamenaného výskytu makroalbuminurie, zdvojnásobení koncentrace sérového kreatininu, nutnosti zahájení některé z metod náhrady funkce ledvin nebo smrti z renálních příčin. Některá z těchto příhod nastala u 525 z 4 124 (12,7 procenta) pacientů léčených empagliflozinem a u 388 z 2 061 nemocných (18,8 procenta) v kontrolní skupině (HR = 0,61; 95% CI 0,53–0,70; p < 0,001). Zdvojení koncentrace sérového kreatininu bylo zaznamenáno u 1,5 procenta nemocných léčených SGLT‑2 inhibitorem a u 2,6 procenta pacientů na placebu (HR = 0,56). K náhradě funkce ledvin bylo nutné přistoupit u 0,3 procenta diabetiků ve skupině se studijní látkou a u 0,6 procenta pacientů v kontrolní skupině (HR = 0,45).

Tento pozitivní účinek empagliflozinu bude podle investigátorů studie EMPA‑REG OUTCOME multifaktoriální, ale pravděpodobně se u něj uplatňuje i přímý efekt SGLT‑2 inhibice na cévy ledvin.

„Dá se říci, že v kontrolní skupině jsme viděli přirozenou progresi renálního postižení, zatímco u nemocných léčených empagliflozinem zůstala glomerulární filtrace stabilní. Tyto výsledky jsou o to důležitější, když vezmeme v úvahu fakt, že za posledních patnáct let nepřibyla žádná specifická léčba diabetické nefropatie,“ uvedl Christoph Wanner a zdůraznil obrovskou zátěž, kterou diabetická nefropatie znamená pro pacienty i pro společnost – to doložil mimo jiné tím, že téměř polovina dialyzovaných nemocných jsou diabetici.

Zároveň však Christoph Wanner upozornil na to, že zatím jsou výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME přímo aplikovatelné jen na nemocné, kteří odpovídají sledované populaci – to znamená na diabetiky s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Pro rozšíření platnosti závěrů studie jsou třeba další hodnocení.

Nežádoucí účinky empagliflozinu byly srovnatelné s placebem. Nejčastější komplikací léčby studijní látkou byly genitální infekce u žen. Tyto infekce jsou však zpravidla dobře terapeuticky zvládnutelné a neopakují se. U pacientů, kteří do studie již vstupovali se sníženými renálními funkcemi, byl bezpečnostní profil empagliflozinu podobný jako u celého souboru.

Empagliflozin (přípravek Jardiance) je selektivním SGLT‑2 inhibitorem (tzn. blokátorem sodíko‑glukózového transportéru typu 2). Jeho užití bylo schváleno v Evropě, Spojených státech a v jiných zemích světa v indikaci diabetu druhého typu. Blokádou zpětné resorpce glukózy v ledvinách dochází k její zvýšené eliminaci močí a tudíž ke snížení koncentrace glykémie.

MĚLI BYSTE VĚDĚT...

Jak funguje řízená glykosurie

Za normálních okolností je glukóza filtrována v ledvinách v proximálním tubulu z primární moče zpět do oběhu a definitivní moč žádnou glukózu neobsahuje – takto je reabsorbováno zhruba 180 g glukózy denně. Tento mechanismus je založen na transportu molekuly glukózy proti koncentračnímu gradientu prostřednictvím přenašečové molekuly. Z devadesáti procent jsou za reabsorpci glukózy z primární moče zodpovědné sodíkoglukózové transportéry typu 2 – SGLT‑2‚ jež se nacházejí v proximálním tubulu. Pokud jsou tyto transportéry terapeuticky zablokovány, dochází k inhibici zpětné resorpce glukózy v ledvinách, což způsobuje řízenou glykosurii. Inhibice SGLT‑2 prostřednictvím gliflozinů způsobuje ztrátu asi 70 g glukózy denně, tedy ekvivalentu energetické hodnoty téměř 300 kcal. To pak vede nejen ke snížení glykovaného hemoglobinu, ale i úbytku tělesné hmotnosti a poklesu krevního tlaku. Mohlo by se namítat, že využití tohoto mechanismu jde proti fyziologickému nastavení organismu. U diabetiků je ale exprese SGLT‑2 vystupňována, glifloziny tedy blokují něco, co je oproti fyziologickému stavu zvýšeno. Jako určitý model zde může fungovat vzácné genetické onemocnění – familiární renální glykosurie, způsobené mutací genu SLC5A2 kódujícího transportér SGLT‑2. Jeho jediným symptomem je perzistující glykosurie, ale jinak se neobjevují žádné jiné komplikace. Familiární renální glykosurii někteří autoři ani nepovažují za nemoc, ale za variantu fenotypu, a to z toho důvodu, že tento stav ve většině případů nemá jiné symptomy než právě a jen glykosurii.

Zdroj: Medical Tribune