Přeskočit na obsah

Experimentální lék využívá závislosti karcinomu prostaty na proteosyntéze

Nový výzkum nejenže zjišťuje, proč tomu tak je, ale také nabízí možnost, jak by se tyto nádory snad daly zlikvidovat.

Nová studie přináší nový pohled

V orientační studii vědci z Univesity of California, San Francisco připomněli faktory, kvůli kterým jsou některé karcinomy prostaty tak odolné, ale hlavně navrhli experimentální léčivo, které by příčiny této rezistence mohlo neutralizovat a nádory tak odstranit. „Zjistili jsme,“ říká jeden z autorů, Davide Ruggero, „že nádorové buňky se stávají “závislými” na proteinové syntéze, která umožní jejich rychlý růst, avšak tato závislost se stává zároveň přítěží: přehnaná proteosyntéza se může stát toxickou.“ Studie byla publikována v časopise Science Translational Medicine. „Objevili jsme molekulární zábrany, které umožňují rakovinným buňkám držet jejich závislost pod kontrolou, a ukázalo se, že buňky se při odstranění těchto zábran rychle “zavaří”, jelikož jsou pod tlakem své vlastní chtivosti proteinů.“

Chybná odpověď na stres

Předchozí výzkum skupiny Davida Ruggera odhalil, že mnoho typů rakoviny je závislých na proteinech – nesou v sobě genové mutace, které podporují nadměrnou proteosyntézu. Ta by měla v podstatě spustit proces buněčné smrti, jako součást buněčné odpovědi na stres. Nicméně tento proces neprobíhá u buněk odolných vůči léčbě rakoviny prostaty. Ty mají zpravidla ne jednu, ale několik genových mutací, které řídí intenzivní produkci proteinů. Avšak, navzdory všem očekáváním, u nich není proces buněčné smrti spuštěn. Otázka tedy zní: jakým způsobem si tyto nádorové buňky chrání svoji integritu a jak lze tyto obranné mechanismy prorazit?

Mechanismus ochrany nádorových buněk

Aby odpověděli na tuto otázku, pracovali vědci s myšmi, u kterých pomocí genového inženýrství vyvolali rakovinu prostaty, konkrétně tumor nesoucí pár genových mutací, které se nachází u téměř poloviny osob s nádorem rezistentním k léčbě. Tyto mutace spouští overexpresi MYC onkogenu (který spouští růst tumoru) a inhibuje expresi PTEN genu (který souvisí se supresí tumoru). Avšak k překvapení týmu měly nádory prostaty s těmito mutacemi sníženou proteosyntézu – na rozdíl od méně agresivních typů rakoviny, které nesly jen jednu mutaci. Nakonec si uvědomili, že páry mutací, které kontrolovaly expresi MYC a PTEN, na buněčné úrovni společně aktivovaly ještě takzvanou unfolded protein response (UPR). Tato odpověď umožňuje rakovinným buňkám, aby se staly rezistentními k buněčnému stresu snížením míry proteosyntézy.

Jak vzniká rezistence k buněčnému stresu?

Děje se to prostřednictvím proteinu eIF2a, který se podílí na usnadnění produkce proteinů a který je převeden v jiný typ, nazvaný P-eIF2a. To má za následek opačný efekt: downregulaci proteosyntézy. Další analýzy odhalily, že vysoké koncentrace p-eIF2a byly silným negativním prediktorem u pacientů s rezistentními formami rakoviny. Vědci otestovali, zda blokace produkce P-eIF2a ovlivní odpověď nádorových buněk na buněčný stres, aby byly opět náchylné k buněčné smrti. Spolupracovali s Peterem Walterem ze stejné univerzity, jehož tým zjistil, že molekula nazývaná integrovaný inhibitor stresové odpovědi (ISRIB) dokáže zvrátit efekt P-eIF2a.

Rezistenci je možné zvrátit

V nové studii podali Ruggero a jeho kolegové ISRIB myším s rakovinou prostaty. Také látku testovali in vitro na buněčných liniích lidského nádoru prostaty. Výsledky vypadaly slibně: molekula obnovila vysokou míru proteosyntézy v agresivních nádorových buňkách s kombinovanými genovými mutacemi, což je vystavilo buněčnému stresu a umožnilo spuštění apoptózy, respektive buněčné smrti. ISRIB navíc neměl žádný vliv na zdravé buňky v okolí tumoru.

Slibné výsledky

Následně tým provedl experimenty na myších s transplantovanou lidskou tkání rakoviny prostaty. Zvířata, která dostala vzorky agresivního tumoru s MYC/PTEN mutacemi odpovídala na ISRIB velmi dobře a jejich nádory se dramaticky zmenšily. U myší, které obdržely štěpy s méně agresivním tumorem, došlo pouze k dočasnému zpomalení jeho růstu. Blokování signalizace p-eIF2a pomocí ISRIB tedy jednak zpomalí progresi tumoru, a jednak zlikviduje buňky, které již progredovaly nebo metastazovaly, a staly se tak agresivnějšími. Bezesporu se jedná o práci, která by mohla vést k zoufale nutným novým léčebným strategiím pro muže s pokročilým karcinomem prostaty.

Zdroj: Maria Cohut pro Medical News Today, dostupné na https://www.medicalnewstoday.com/articles/321713.php

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Máme se bát chřipky?

29. 11. 2021

Máme se bát chřipky? Pod tímto názvem se 22. listopadu 2021 konal seminář organizovaný Medical Tribune v pražském ILF. Tématy byly onemocnění…

Zajímavosti z Lipidové akademie 2021

26. 11. 2021

V jihomoravském Mikulově se ve dnech 22. až 23. října už posedmé odehrálo setkání odborníků na metabolismus krevních lipidů, Česko‑slovenská lipidová…