Přeskočit na obsah

Ezetimib ve světle klinických studií

Nad tím, co chceme, co děláme a čeho umíme v případě intervence LDL cholesterolu dosáhnout, se v úvodním sdělení zamýšlel prof. MUDr. Richard Češka, CSc., ze III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Dnes již existují důkazy, že důslednou léčbou dyslipidémie a snižováním LDL cholesterolu jako hlavního cíle hypolipidemické léčby dosáhneme snížení kardiovaskulárního rizika. „Souhrnně by se pak současné doporučení dalo zjednodušit na konstatování: Čím níže, dříve a déle, tím lépe,“ říká prof. Češka.

Při odpovědi na otázku, jak nízké hodnoty lze ještě považovat za bezpečné, pomůže komparace např. s našimi předchůdci lovci a sběrači (1,3–1,9 mmol/l), primáty (1,0–2,1 mmol/l) či domácími zvířaty (kolem 2,1 mmol/l), a zejména pak s novorozenci, kteří nesporně potřebují značné množství cholesterolu k výstavbě buněčných membrán tkání (0,8–1,8 mmol/l). Ze srovnání dle Češky „vyplývá, že pro dospělého člověka by byla žádoucí koncentrace LDL cholesterolu v rozmezí 1,3 až 1,8 mmol/l“.

Je zde ovšem i další otázka: Jak těchto hodnot dosahovat, pokud změny životního stylu a dietních zvyklostí nejsou dostatečně účinné? Za léky první volby jsou považovány statiny, nedaří‑li se cílových hodnot dosáhnout monoterapií, pak se doporučuje léčba kombinační. V ní se dnes podle prof. Češky jako nejvýznamnější a nejúčinnější a současně také nejbezpečnější jeví kombinace ezetimibu a statinu. Ta zajišťuje duální účinek – inhibici vstřebávání cholesterolu ze střeva i z jater a současně inhibici endogenní syntézy cholesterolu – s výsledným poklesem LDL cholesterolu o více než 60 % oproti výchozím hodnotám. Ve prospěch účinnosti ezetimibu hovoří např. i výsledky studie SEAS, podle nichž je kombinační léčba statinem a ezetimibem účinná v prevenci rozvoje a následků ICHS.

U koho a jak dlouho podávat hypolipidemika?

Také na otázku, kdy uvažovat o hypolipidemické intervenci, lze podle prof. Češky nalézt jednoznačnou odpověď hned v několika studiích (MIRACL, PROVEIT, TIMI 22, ARMYDA ACS, TNT). Výsledky naznačují, že bychom s ní měli začít ihned při nebo bezprostředně po kardiovaskulární příhodě, periprocedurálně nebo bezprostředně po rekonvalescenci. Ani perkutánní koronární intervence, ani aortokoronární bypass neřeší zdaleka všechny problémy nemocných s ICHS. Existují důkazy, že další hypolipidemická terapie přináší přídatný efekt, jako např. ve studii TNT, kde intenzivní statinová terapie u 4 654 pacientů po aortokoronárním bypassu způsobila pokles výskytu velkých kardiovaskulárních příhod o 27 procent a úmrtnosti po revaskularizaci o 30 procent.

V kontextu úvah o délce potřebné hypolipidemické terapie je třeba si uvědomit, že v kardiologii a lipidologii jde především o prodloužení života pacientů, a proto by logicky měla být dlouhodobá i jejich hypolipidemická terapie. Ze studia mutací genu pro enzym PC SK 9 vyplynulo, že přítomnost závažné mutace vede k poklesu LDL cholesterolu o 1 mmol/l a v návaznosti na to i ke snížení prevalence ICHS o 88 procent. Naopak snížení koncentrace LDL cholesterolu o 1 mmol/l statinovou léčbou má za následek významně nižší pokles jak koncentrací cholesterolu, tak zejména prevalence ICHS (o 23 procent).

Nejpravděpodobnější vysvětlení tohoto paradoxu zní, že zatímco genová mutace je přítomna celoživotně, hypolipidemická léčba působí pouze několik let. Platí přitom, že ateroskleróza je chronické onemocnění začínající už v dětství či časné dospělosti, čemuž je nutno přizpůsobit i léčbu. Zdá se, že platí ještě jedno pravidlo. Nejenže dlouhodobější hypolipidemická terapie přináší pacientům benefity v podobě redukce kardiovaskulárních příhod, ale její vysazení u indikovaných nemocných může toto riziko opět zvýšit, jak dokládá studie PRISM. Ta u nemocných s akutním koronárním syndromem odhalila, že ukončení léčby statiny je u nich spojeno s vyšším rizikem kardiovaskulárních příhod jak ve srovnání s pacienty, kteří ve statinové léčbě pokračovali, tak s osobami, jež statiny neužívaly vůbec.

Ezetimib u nemocných s metabolickým syndromem

O skutečnosti, že kombinovaná hypolipidemická terapie je u nemocných s vysokým kardiometabolickým rizikem účinnější než monoterapie, hovořila v následující přednášce prof. MUDr. Hana Rosolová, CSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a FN v Plzni. Připomněla, že u všech osob s vysokým kardiometabolickým rizikem je hlavní cíl LDL cholesterol a že by všichni tito pacienti, kteří mají LDL cholesterol vyšší než 2,5 mmol/l, měli užívat statiny. Vedle toho je u nich žádoucí věnovat se i ostatním složkám aterogenní dyslipidémie, tedy nízké koncentraci HDL cholesterolu a zvýšené koncentraci triacylglycerolů.

Pro zintenzivnění hypolipidemické terapie se nabízí buď zvyšování dávek statinů nebo použití kombinace s niacinem či fibrátem nebo ezetimibem, přičemž přidání ezetimibu ke statinu se jeví stejně účinné jako trojnásobné zdvojení dávky statinu. Účinnost kombinace ezetimibu a statinu (konkrétně simvastatinu) následně prof. Rosolová demonstrovala na výsledcích studie VYMET (Vytorin in Metabolic Syndrome Study). Studie se celkem účastnilo 1 143 pacientů s metabolickým syndromem, hypercholesterolémií a vysokým nebo středním kardiovaskulárním rizikem, kteří byli rozděleni do pěti léčebných větví. První užívala kombinaci 10 mg ezetimibu a 20 mg simvastatinu, druhá 10 mg atorvastatinu, třetí 20 mg atorvastatinu, čtvrtá 10 mg ezetimibu a 40 mg simvastatinu, pátá 40 mg atorvastatinu, přičemž zvlášť se porovnávaly první tři skupiny a čtvrtá a pátá.

Primárním cílem byly změny v koncentraci LDL cholesterolu po šestitýdenní terapii. „Z výsledků vyplynulo, že v kombinovaných skupinách se podařilo dosáhnout výrazně větší změny LDL cholesterolu než při monoterapii. Kombinace ezetimibu a simvastatinu ať už v nižší či vyšší dávce byla účinnější než příslušná monoterapie i s ohledem na ovlivnění dalších parametrů lipidového spektra – HDL cholesterol, non‑HDL cholesterol, ApoB, ApoB/ApoA‑1,“ uzavřela prof. Rosolová.

Ezetimib a simvastatin účinnější než statinová monoterapie

V další části symposia se prof. MUDr. Helena Vaverková, CSc., ze III. interní kliniky LF UP a FN v Olomouci zabývala studií IN‑CROSS, která sledovala účinnost a bezpečnost podání kombinace ezetimibu a simvastatinu v dávce 10/20 mg za den versus podání monoterapie rosuvastatinem v dávce 10 mg za den u 618 pacientů s laboratorně potvrzenou hypercholesterolémií a vysokým kardiovaskulárním rizikem, kteří nebyli dostatečně kompenzováni předchozí nejméně šestitýdenní statinovou monoterapií.

Kombinovaná terapie byla po šesti týdnech léčby mnohem účinnější ve snížení koncentrace LDL cholesterolu než podání rosuvastatinu (další 11procentní snížení LDL cholesterolu). Podávání ezetimibu a simvastatinu vedlo též k signifikantně většímu snížení celkového cholesterolu (27,7 vs. 16,9 %, p ≤ 0,001), non‑HDL cholesterolu (23,4 vs. 14,0 %, p ≤ 0,001) a apolipoproteinu B (17,9 vs. 9,8 % p ≤ 0,001). Zvýšení koncentrace HDL cholesterolu bylo v obou skupinách prakticky srovnatelné, hraničně signifikantní byl vliv medikace na plazmatické koncentrace triacylglycerolů.

Výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný v obou skupinách. Významně více pacientů dosáhlo cílové hodnoty LDL cholesterolu < 2,59, < 2,0 a < 1,8 mmol/l při léčbě s ezetimibem a simvastatinem vs. rosuvastatinem.

Největší rozdíly ve snížení LDL cholesterolu byly pozorovány u pacientů, kteří před zahájením studie prodělali nejsilnější statinovou terapii. Zejména tedy u nemocných s nedostatečnou odpovědí na léčbu statiny může kombinovaná léčba ezetimibem a simvastatinem pomoci dosáhnout cílové hodnoty LDL cholesterolu.

Kombinace ezetimibu a simvastatinu u diabetiků

Problematice účinnosti hypolipidemické terapie specificky u nemocných s diabetem se v poslední části symposia věnoval prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., z Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol. Diabetici historicky stáli poněkud stranou, pokud šlo o provádění hypolipidemické intervence, protože se usuzovalo, že pro úspěšné ovlivnění kardiovaskulárního rizika je nutné zacílit terapii hlavně na snižování zvýšeného LDL cholesterolu, který však nebývá dominantní složkou diabetické dyslipidémie. Ukázalo se však, že problém netkví jen v kvantitativních změnách lipidogramu, ale také v kvantitativním ovlivňování dyslipidémie, a že diabetici mají obecně mnohem větší kardiovaskulární riziko než osoby bez diabetu se stejnou hodnotou celkového cholesterolu. Studie HPS (Heart Protection Study) dále potvrdila, že snižování LDL cholesterolu simvastatinem až k hodnotám 1,7 mmol/l bylo shledáno jako významný klinický prospěch u širokého spektra pacientů s vysokým rizikem včetně nemocných s diabetes mellitus 2. typu. Z toho plyne, že zásada čím níže, tím lépe (u LDL cholesterolu) je platná i u diabetiků.

Otázkou může ovšem být, jak v praxi dosahovat doporučených hodnot LDL cholesterolu u diabetiků (např. podle ESC/EASD 2007 < 1,8 mmol/l), když účinnost nabízených statinů má své hranice. „Výhodným řešením se i v tomto případě jeví duální inhibice při podání kombinace ezetimib a statin, jak potvrzují nejen závěry studie VYTAL, která randomizovala více než tisícovku diabetiků s hypercholesterolémií k podání kombinace ezetimibu a simvastatinu nebo atorvastatinu, ale i naše vlastní praktické zkušenosti,“ konstatoval prof. Kvapil.

Zdroj: Medical Tribune

Sdílejte článek

Doporučené