Genomika přináší revoluci do personalizované medicíny

Genomika má potenciál změnit zdravotní péči v mnoha ohledech. Výzkum v oblasti genomiky vede k rozvoji personalizované léčby. Díky znalosti informací ukrytých v genomu každého jednotlivce lze cílit na personalizovanou léčbu či prevenci. Genomika dnes již není jen součástí diagnostiky a léčby genetických a onkologických onemocnění, ale zasahuje i do kardiologie, neurologie, psychiatrie a dalších medicínských oborů. O současném stavu vývoje genomiky v ČR jsme si povídali s RNDr. Petrem Kvapilem, výkonným ředitelem společnosti IAB poskytující služby a produkty v oblasti sekvenování nové generace (NGS), genomiky a bioinformatiky, která se podílela i na novém projektu ENIGMA.

• V čem spočívá jedinečnost projektu ENIGMA?

Je to projekt, který jsme řešili spolu s Ústavem molekulární a translační medicíny Univerzity Palackého a LF UP v Olomouci. Jedinečnost spočívá v tom, že zde byl poprvé nejen v ČR, ale v celé střední Evropě uskutečněn projekt, který byl zaměřen na analýzu celého genomu více než 800 zdravých osob a na vytvoření digitálního genomu české populace. Do té doby zde nic podobného nebylo. Existuje sice několik iniciativ, které se zaměřovaly na analýzu části genetických znaků, ale pokud jde o analýzu celogenomu, ve své době šlo o projekt jediný.

• Jak a v jakých medicínských oborech se bude moci nový počítačový software Floxgen, který umí zpracovat, anonymizovat a zpřístupnit v krátkém čase enormní množství genomických dat, konkrétně v praxi využívat?

Zásadní přínos genomického přístupu je dán tím, že vyšetření genomu se posunulo od analýzy krátkých úseků jednotlivých genů, resp. malých panelů a geneticky vrozených onemocnění na celoexomové a celogenomové analýzy a do všech oblastí medicíny. Dnes se diagnostika založená na analýze genetických parametrů používá kromě genetiky také v onkologii, kardiologii, neurologii, zažíváme obrovský boom v oblasti farmakogenomiky atd. Ukazuje se – a zahraniční studie to jednoznačně potvrzují –, že lokální populace mohou mít trochu jiný genom ve smyslu jiné frekvence variant, které pak mohou ovlivnit nejen diagnostiku, ale především terapii. Genomická nebo genetická diagnostika není jen o tom, aby nám řekla, jak genom jednotlivce vypadá, ale pomocí genomických markerů umíme i predikovat, do jaké míry bude konkrétní pacient citlivý k terapii, tedy zda ten či onen typ léčby pro něho bude nebo nebude vhodný.

• Má to dopad i na realizaci klinických studií?

Dnes už všechny farmaceutické firmy, které dodávají na trh inovativní léky – zcela běžné je to již např. v oblasti onkologie –, své přípravky dodávají se znalostí nejen toho, jak lék funguje, ale i jaký má být genetický profil pacienta, u kterého bude účinný. Před mnoha lety bylo první vlaštovkou vyšetření Her‑2/Neu pro karcinom prsu, kdy byl vyvinut kit využívající technologie FISH (fluorescenční in situ hybridizace) a pouze u těch žen, které vykazovaly určité znaky a parametry tohoto testu, byla terapie schválena a hrazena zdravotní pojišťovnou, protože se jednoznačně prokázalo, že taková léčba má smysl. Dnes jsme v analýze genomu dál. Pro řadu léčebných postupů je jednoznačně vyžadována nebo doporučována znalost genetického nebo genomického profilu, ať pojišťovnou, odbornými společnostmi, nebo mezinárodními odbornými doporučeními. Farmaceutické firmy si toho jsou vědomy a vědí, že hodnota léku a jeho dostupnost na trhu bude dána i tím, že prokáží nejen jak, ale také u koho přípravek funguje.

• Jak bude tedy vypadat praxe v nejbližší budoucnosti?

Odpovím teď z pohledu člověka, který zastupuje společnost, jež podporuje rozvoj genomiky tím, že poskytuje služby zaměřené na sekvenování a analýzu jejich vzorků různým firmám, organizacím a institucím. Vidíme velký nárůst potřeby znát genomická data pacientů. Západní medicína je založena na evidence‑based medicine (EBM) a technologie sekvenování nové generace pomáhají s generováním této evidence. I např. geny BRCA1, BRCA2 jsou díky Angelině Jolie celkem známé – řekl bych, že pro osvětu udělala asi tolik, co covid pro znalost PCR technologie. Příliš se ale neví, že varianty v jednotlivých genech BRCA1 a BRCA2 se populačně liší. Např. čínská populace má zcela jiné varianty a úplně jiné frekvence než populace evropská. Záměr Enigmy byl vytvořit pohled na genom lokálně, abychom věděli, jak vypadá frekvence variant právě v naší populaci, což je důležité pro léčbu. Jak se jednoznačně ukazuje, lokální frekvence variant jsou z hlediska prevalence nemoci i z hlediska terapie zcela zásadní. Budeme tedy daleko více, než je tomu dnes, slyšet o personalizovaném přístupu v rámci EBM!

• Farmaceutické firmy tedy musejí počítat s tím, na jaký trh daný lék půjde?

Pokud se bavíme o moderních lécích, např. o onkologických léčivech a dalších, je to samozřejmě důležité. Jak se ale ukazuje, ještě důležitější je to, že i takové „triviální“ léky, jako třeba přípravky na bolesti hlavy, např. ibuprofen jsou samozřejmě různými lidmi přijímány různě, a některé příčiny jsou právě genetické. To, zda určitý lék u konkrétního člověka zabere nebo nikoli, jsme schopni na základě genomu jednotlivce predikovat. Samozřejmě nemůžeme dokonale predikovat farmakokinetiku, která záleží i na metabolismu a dalších faktorech, ale to, že někdo bude používat určitý lék a vůbec na něj nebude reagovat, to predikovat můžeme a umíme. Vezměme si třeba pacienta s některou psychickou poruchou, kde je nutné léky podávat minimálně 14 dní, než je dosaženo určité lékové hladiny, než vidíme, zda daný lék představuje pro pacienta úlevu. Pokud ale po této době přijdete na to, že lék u daného člověka nezabírá, musíte nasadit nový lék a čekat na reakci pacienta – možná se to dalo zjistit daleko rychleji právě analýzou genomu. Takto je vhodná terapie u některých pacientů nalezena spíše cestou pokusu a omylu. Celkově se výskyt variant ovlivňující metabolismus léků týká až 20procent populace. Obvykle to není otázka jen jednoho genu, ale celé řady vazeb a variant. Dnes ale již existují postupy a firmy, které tyto typy vyšetření podložených EBM nabízejí.

• Jak se tedy bude v praxi postupovat při hledání toho správného léku pro konkrétního pacienta?

Domnívám se, že zde musejí primárně rozhodovat odborné společnosti na základě určitých doporučených postupů. Dnes již existují doporučené postupy např. v onkologii, kdy se v určitých stadiích nádoru provádějí konkrétní vyšetření. Myslím si, že moderní molekulárněbiologické metody, speciálně NGS, přinášejí úplně nové výzvy a pohledy na podstatu onemocnění, kdy se již nebavíme o projevech, ale často o genetické podstatě. Dnes se již mluví i o OMIX přístupech, kdy je genomika součástí komplexního vyšetření zahrnujícího i znalosti na úrovni transkripce, koncentrací proteinů, lipidů, metabolismu… Je zřejmé, že ne každý člověk musí být vyšetřen tímto nejkomplexnějším způsobem. Pacienta s kašlem není potřeba hned vyšetřovat na všechno, ale v momentě, kdy před sebou máme novorozené dítě se závažnými problémy ohrožujícími jeho život, o jejichž původu nic nevíme, studie dnes jednoznačně potvrzují, že až u poloviny takovýchto kriticky ohrožených dětí analýza genomu dítěte a jeho rodičů často velmi rychle vede k nalezení diagnózy. U vzácných onemocnění, pokud je znám lék, je rychlost jeho podání zásadní pro zachování kvality života a mnohdy jeho záchranu. Sekvenování celého genomu je jednoznačně nejrychlejší a nejlevnější cestou, jak najít vhodnou terapii pro daného pacienta. Recentní italská a španělská studie prokázaly, že NGS testování redukuje náklady na péči o pacienta v rámci onkologické péče. Ukazuje se, že NGS hraje nejen důležitou roli v rámci diagnostických protokolů jak z hlediska diagnostiky, tak i z hlediska terapie, ale je i ekonomicky vhodnou volbou. Ale jakou roli a jak NGS zařadit, musejí rozhodnout odborné společnosti a odborníci na základě evidence a výsledků studií.

Stále spoustu věcí nevíme. Sice před 21 lety, když se osekvenoval lidský genom, vycházely články o tom, že teď už víme všechno, ale dovolím si říci, že to bylo, jako když přišel Einstein s teorií relativity – najednou se změnila fyzika a objevil se úplně neznámý vesmír. Ten se objevil i nám před 21 lety a od té doby stále zjišťujeme něco nového.

• Mohl byste na základě dosavadních zkušeností zhodnotit, jak a nakolik dnes AI zasahuje do našeho zdraví?

Lidský genom je velký přibližně tři miliardy bází, tedy tři miliardy informačních bodů. Dále je potřeba vycházet z toho, že v genomu máme úseky, které se mohou opakovat, a my musíme být schopni tyto úseky od sebe rozlišit i přes jejich velkou podobnost a bez ohledu na to, kolik kopií takových úseků v genomu máme. Plus se může stát, že v rámci genomů dochází u některých pacientů k přeskládání částí chromozomů. A to nejen mezi dvěma chromozomy, ale i v rámci jednoho chromozomu. Je to tedy velmi komplikovaná hra. Celou architekturu genomu postupně rozkrýváme. Jak jsme právě zjistili v rámci projektu ENIGMA, každý z nás má oproti nějakému standardnímu virtuálnímu genomu zhruba pět milionů jednotlivých variant. Takže vezmu‑li standardní genom a oproti němu porovnávám genom každého z nás, najdu cca 5 milionů jednotlivých rozdílů v „informačních bodech“ a další pak ještě na úrovni přeskládání genomu. Kdybych měl posuzovat, který z těch rozdílů je relevantní a který nikoli, strávím tím spoustu času. Zde je podle mého názoru nezastupitelná role AI, která by měla na základě vložených dat a informací být schopna vybrat pro nás relevantní varianty a nabídnout jejich možnou interpretaci. Na začátku jsou to odborníci, kdo zadávají, které informace jsou a které nejsou relevantní, a v tom je nezastupitelná role nás lidí. Na světě již existuje několik databází genomu, které jsou profesionálně anotované a spravované a jednotlivým variantám v genomu dávají nějaký význam. Pak je na AI, aby v rámci těchto anotovaných databází našla relevantní varianty a lékařům je pomohla rozkrýt. Před několika lety se pro klinické účely ročně sekvenovalo pouze pár genomů, odborníci genetici a bionformatici, kteří se k datům dostali, takový genom analyzovali často desítky hodin a doslova hledali jehlu v kupce sena. Ale tím, jak se genomika stává rutinní, musíme toto hledání nechat umělé inteligenci. Rozhodovací pravomoc má ale vždy lékař, protože genetika v řadě případů neznamená, že to tak být musí, ale ukazuje na přítomnost určité predispozice. Genetika je také o tom, že je potřeba se podívat na konkrétního pacienta a vidět ho v komplexu s daty, která získám z genetického vyšetření. Proto jako zásadní brzdu vidím nedostatek klinických genetiků. AI umožní udělat analýzu velkého množství dat získaných z osekvenovaných genomů v relativně krátkém čase. AI zkracuje analýzu z desítek hodin na minuty. Ale klinická interpretace znamená dávat do kontextu znalosti a schopnosti lékařů a takto pomocí AI předvybraná data. Bez lokálních standardů, typu výstupu z ENIGMA, a bez databází spravovaných odborníky ale sebelepší AI nemá na čem pracovat.

• To úzce souvisí i s personalizovanou medicínou…

Samozřejmě, je to cesta k personalizované medicíně. Každý z nás má pět milionů variant genomu a každý je máme trošku jiné. Není to tak, že jako Češi máme pět milionů variant a mezi námi jsou jen malé rozdíly. Rozdíly jsou relativně velké jak v distribuci variant, jejich počtu atd. Do jisté míry zde hraje roli statistika, navíc frekvence některých variant je specifická pro tu či onu subpopulaci. Nic není absolutní, bavíme se o trendech, frekvencích atd. a my musíme vědět, co ta která varianta znamená z hlediska obecného, i to, jaká je frekvence dané varianty z hlediska naší populace, abychom terapii namířili opravdu správně a personalizovaně pro konkrétního pacienta.

• Je na dohled další pokrok v této oblasti?

Pokrok v této oblasti je obrovský, a to především díky odborným společnostem. U nás se Společnost lékařské genetiky a genomiky ČLS JEP pod vedením prof. Macka zasloužila o obrovský pokrok z hlediska toho, jak je v současné chvíli vedena akceptace genomických vyšetření pojišťovnami a jakým způsobem se genomová analýza dostává do lidské genetiky. I když je zde problém s terapií, protože genetická terapie bohužel pro řadu onemocnění zatím není, ale i tak je na základě znalostí genetiky možné pacientovi život podstatně zlepšit. Stejně tak Společnost českých patologů ČLS JEP pod vedením prof. Dundra intenzivně pracuje na tom, aby metody molekulární biologie byly součástí přístupů personalizované medicíny v onkologii. Obdobně pracoviště prof. Slabého z Masarykovy univerzity v Brně nebo prof. Svobody na MOÚ taktéž z Brna, prof. Michala z Bioptické laboratoře v Plzni nebo prof. Trky z pražského CLIP jsou špičkovými pracovišti, která již řadu těchto vyšetření zavedla, a je jisté, že mnoha pacientům zachránili život. Špičkovým vědecko‑výzkumným pracovištěm s přesahem do diagnostiky je i Ústav molekulární a translační medicíny pod vedením doc. Hajducha. Řekl bych, že ČR je na tom z tohoto pohledu velmi dobře a máme řadu špičkových odborníků, kteří si velmi dobře uvědomují přínos genomiky pro personalizovanou péči. Na druhé straně jsou zde pojišťovny s určitým rozpočtem, které vyžadují potřebné důkazy, a ty je potřeba nashromáždit a pro pacienty, kteří z daného personalizovaného přístupu budou jednoznačně profitovat, zajistit úhradu. A to se nestane ze dne na den. Jestliže chceme dělat EBM, musíme mít data.

• Jak si stojíme v moderní genetice a genomice v porovnání s vyspělým světem?

To, co z mého pohledu chybí, je spíš celospolečenská vize a podpora ze strany vlády. ČR je jedním ze signatářů evropského projektu 1+Million Genomes, který má záměr osekvenovat a analyzovat milion evropských genomů. My bychom jich v rámci tohoto projektu měli analyzovat cca 14 000. Koordinátory pro ČR jsou prof. Pospíšilová z Brna a prof. Macek z Prahy. EU projekt sice podporuje, ale financuje jen z 50 procent, a proto by zde měla být jednoznačná role státu projekt podpořit, protože výstupy projektu povedou ke zlepšení zdravotní péče. Není zde okamžitý výstup, jde o projekt, který se finančně vrátí až v další generaci. Pozitivní je, že v Česku máme řadu nadšených a odborně erudovaných lidí a ve srovnání se zeměmi, jako je Polsko, Slovensko, Maďarsko atd., si nestojíme vůbec špatně. I když z hlediska adopce moderních technik analýzy genomu do systému péče o pacienta je samozřejmě ze strany pojišťoven co zlepšovat, řada pracovišť udělala obrovský kus práce bez ohledu na úhrady od pojišťovny. Zdůraznil bych práci prof. Kleibla z 1. LF UK Praha, který před mnoha lety začal s velkým projektem CZECANCA zaměřeným na hereditární nádorová onemocnění a dal dohromady tým laboratoří v rámci celé ČR. Jde o velký a ojedinělý projekt, který si určitě zaslouží značnou pozornost, protože dokázal něco, co je nejen v našem, ale i v celoevropském kontextu opravdu ojedinělé. Dnes je vyšetření CZECANCA plně hrazeno v rámci zdravotního pojištění.

• O využití genomiky v praxi se mluví i v kontextu s reprodukční medicínou, jak vidíte tuto oblast?

Reprodukční medicína v ČR je na světové špičce. A netýká se to jen IVF center, ale i metod používaných v rámci reprodukční medicíny. Máme zde dvě špičková pracoviště, Repromeda v Brně a pražský Gennet, která používají opravdu nejmodernější metody. Tyto metody navíc stále vyvíjejí, a dokonce se s řadou zahraničních firem podílejí na vývoji a validaci metod a technologií. Reprodukční medicína je oblast, kde je, domnívám se, vliv genomiky obrovský. Sice to není příliš vidět, ale genomické přístupy změnily řadu postupů. Důležitá i pro reprodukční medicínu je práce lidí a pracovišť zabývajících se oblastí vzácných a ultravzácných onemocnění. U nás je to např. pracoviště prof. Kmocha z 1. LF UK v Praze a také prof. Macka v pražské FN Motol. Jde o pracoviště, kde provádějí nejen analýzu pro pacienty se vzácnými chorobami, ale vyvíjejí i metody a srovnávání pro lepší analýzu genomu. Zde jsme ne‑li na světové, tak určitě na evropské špičce.

• Asi nám nedochází, kam až genomika může dosahovat…

Člověku zvenku to nemusí být zřejmé, ale je tady řada lidí, kterým to dochází, kteří genomiku používají dnes a denně a střetávají se s problémy. Kromě technologických a aplikačních parametrů musíme brát v potaz i etické a legislativní dopady, které je potřeba řešit. Vezmeme‑li reprodukční medicínu, otázku pohlaví nebo zjištění, že domnělý otec není otec, to je jen špička ledovce. Každý genom je unikátní, takže z pohledu GDPR je to „konečná“, jakmile máte genom, máte člověka. Proto je řada etických a legislativních problémů s tímto vyšetřením svázaných, včetně problematiky použití dat. Všechny tyto otázky svým způsobem komplikují adopci vyšetření a přínos nových poznatků. Naštěstí se i to řeší za přispění odborných společností na všech úrovních.

Dovedu si představit, že člověk, pokud je relativně zdráv, tedy nemá např. onkologické, kardiologické, neurologické nebo psychiatrické onemocnění, popřípadě nějakou genetickou historii v rodině, se s touto problematikou vůbec nesetkává a nevnímá ji. Přitom v této oblasti dochází k obrovským změnám. Z hlediska vnímání přináší genomika do personalizované medicíny, speciálně pro uvedená onemocnění, revoluci a totální změnu. Dnes se už vůbec nebavíme o tom, že někdo má rakovinu, ale bavíme se o tom, že existuje určitý nádor v určitém stadiu s určitým biologickým (genetickým) pozadím a taková nebo jiná léčba může nebo nemusí přinést řešení.

• Setkáváte se dnes ještě s nějakými předsudky nebo mýty spojenými s genomikou?

Řekl bych, že problém je trochu jinde. Nejde o mýty nebo předsudky, ale o to, že se zde dotýkáme Pandořiny skříňky. Řadě věcí nerozumíme a neumíme je vysvětlit. Setkávám se s tím, že i lidé, kteří jsou odborně na výši, si nechtějí nechat dělat analýzu genomu z obav, že by se dozvěděli něco, co nechtějí nebo nepotřebují vědět. Jsou si také vědomi faktu, že nejsme na takové úrovni poznání, kdy známe celou podstatu genomu. Vždy to totiž není úplně o tom, že když člověk má nějakou variantu genomu, musí danou nemocí onemocnět. Druhá věc je, že mnohdy nevíme, kdy onemocnění propukne, přitom každého do té doby může potkat něco úplně jiného. Tady se opravdu dotýkáme toho, že jednak v řadě věcí nemáme dostatek evidence, a také důležitou roli u řady onemocnění hrají vnější faktory a psychika. Takže na jednu stranu, pokud v rodině mám rodinnou historii, kdy moje babička, maminka měly mutaci v genech BRCA a obě zemřely na karcinom prsu, není příliš o čem diskutovat – genetické vyšetření je jasně indikováno a jsou doporučeny pravidelné kontroly v kratším intervalu než u ženy geneticky nezatížené. Minimálně vyšetření je namístě. Pokud si nechám udělat jednoduchou genetickou analýzu a zjistím, že mám takovou či onakou „trombofilní“ mutaci (například může docházet ke špatnému srážení krve), také se automaticky dostávám do režimu prevencí, protože jde o mutace, které jednoznačně něco indikují. Pokud jsem ale zdráv a nemám rodinnou historii, dívá se na to část veřejnosti, i té odborné, tak, že raději analýzu genomu znát nechtějí. Neřekl bych tedy, že existují předsudky nebo mýty, ale určitě je tady určitá pokora a něco jako vědomí toho, že mnoho věcí opravdu ještě neznáme a nejsme schopni přesně definovat jejich význam. A proto jsou projekty jako ENIGMA a nástroje typu Floxgen využívající AI pro datovou analýzu genomu velmi důležitými vklady – dávají vědcům a lékařům komplexní, ale zároveň geograficky cílené a škálovatelné nástroje pro expertní výzkum genomu s jednoznačným a přímým výstupem, který se týká nás všech – našeho zdraví, naší reprodukce a naší kvality života.