GIST: vzácný a ovlivnitelný

Gastrointestinální stromální tumor (GIST) je poměrně vzácný nádor gastrointestinálního traktu (GIT), jenž tvoří asi 2 až 5 % nádorů GIT, naproti tomu jeho podíl na mesenchymálních nádorech GIT činí více než 60 procent. Nádor metastazuje zejména do jater, do měkkých částí břišní dutiny (omentum, peritoneum), do retroperitonea, naproti tomu generalizace do plic a skeletu je vzácná. Gastrointestinální stromální tumory tvoří skupinu neepitelových nádorů trávicího traktu.

Jsou tvořeny vřetenitými anebo epiteloidními buňkami, které mají původ v progenitorové buňce diferencující se směrem ke Cajalovým intersticiálním buňkám. Ve většině případů se diagnóza stanovuje pomocí přítomnosti mutace genu KIT (název odvozen z anglického „kotě“), ev. genu PDGFRA (Platelet‑Derived Growth Factor Receptor Alfa), nicméně není to podmínkou a pod tuto diagnózu spadají i tumory bez této mutace, jejichž diagnóza se pak činí per exclusionem na základě vyloučení ostatních mesenchymálních lézí trávicího traktu.

GIST se nacházejí v mnoha lokalizacích, přičemž nejčastěji se jedná o žaludek (60 %), dále tenké střevo (25 %), tlusté střevo (5 %) a jícen (2 %). Mnohem méně často se mohou vyskytovat v extragastrointestinální lokalizaci (EGIST, 8 %), nejčastěji v mezenteriu, omentu a retroperitoneu, ale i např. ve vagině či močovém měchýři.

Tumory nejčastěji vyrůstají pod sliznicí stěny trávicího taktu a vyklenují většinou do lumina nebo na serózní povrch žaludku či střeva. Bývají dobře ohraničené a jsou elastické, často působí ulceraci přilehlé sliznice. GIST narůstají do různých velikostí, nejrizikovější skupinou jsou nádory o velikosti větší než 10 cm, u nichž dochází k jakýmkoli mitotickým poměrům, nebo nádory všech velikostí s mitotickým poměrem větším než 10/50 HPF či nádory větší než 5 cm s mitotickým poměrem větším než 5/50HPF. Obecně však platí, že všechny GIST s sebou nesou riziko metastatického chování, progrese je možná i po více než 20 letech od prvozáchytu.

Na molekulární úrovni je GIST ve většině případů spojen s mutacemi genu KIT a PDGFRA, které patří do rodiny receptorových tyrosinkináz.

GIST s vysokým rizikem a imatinib

Léčba GIST je v prvé řadě založena na primární resekci, ta je zatížena vysokou mírou rekurence s mediánem cca dva roky u nádorů s vysokým rizikem. Tato rekurentní forma by měla být léčena jako primární metastatická choroba. Jako adjuvantní přichází v úvahu chemoterapie, která je však u sarkomů minimálně účinná, je zatížena nízkou odpovědí a nevykazuje vliv na přežití pacientů, a radioterapie, jejíž použití je limitováno okolními orgány a častou radiorezistencí GIST. V případě inoperabilního, lokálně pokročilého nebo metastatického GIST a v případě rekurence po primární resekci se osvědčil u pacientů s KIT pozitivním imatinib.

Imatinib mesylát jako selektivní inhibitor kompetitivně inhibuje aktivitu tyrosinkinázy PDGFRA a KIT vazbou na místo určené pro adenosintrifosfát. Podává se perorálně a má relativně nízkou toxicitu. Imatinib prošel několika studiemi, jeho účinnost v adjuvantní aplikaci u rizikových případů GIST potvrdila studie ACOSOG (American College of Surgeons Oncology Group), fáze II pro pacienty vysokého rizika (n = 110) a fáze III pro pacienty po resekci GIST (n = 708). Primárním cílem studie fáze II bylo přežití, sekundárním cílem rekurence ve 2. a 5. roce a toxicita. Jednalo se o otevřenou, jednoramennou klinickou studii. Vstupními kritérii studie byly vysoce rizikový, vysoce KIT pozitivní GIST po kompletní resekci, s větší velikostí

Dokončení na str. D8

primárního tumoru (> 10 cm) a rupturou nádorové pseudokapsuly nebo s radikální resekcí primárního tumoru při současné metastatické chorobě na peritoneu (< 5 peritoneálních metastáz), imatinib byl podáván v dávce 400/den na 12 měsíců. Výsledky studie potvrdily dobrou snášenlivost imatinibu, 82 % pacientů terapii dokončilo, 17 % mělo projevy toxicity stupně tři. Celkové přežití dosáhlo v prvním roce 99 % pacientů, ve 2. roce 97 % a ve 3. roce 97 procent. Před érou imatinibu bylo celkové přežití ve třetím roce po resekci okolo 50 procent.

Po dokončené léčbě 94 % pacientů přežívalo bez známek progrese v prvním roce, ve druhém 73 % a ve třetím 61 procent. ACOSOG fáze III měla jako primární cíl přežití bez známek recidivy, sekundárními cíli bylo celkové přežití a bezpečnost vs. účinnost v adjuvantním podání. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii adjuvantní léčby u pacientů po resekci primárního GIST.

Pacienti byli randomizováni do skupiny s imatinibem 400 mg a do skupiny s placebem na dobu jednoho roku, pokud došlo v aktivní větvi k recidivě, byla dávka imatinibu zvýšena na 800 mg na dobu dvou let, v placebové větvi na 400 mg také na dobu dvou let. Studie pak pokračovala fází follow‑up. Zařazovacími kritérii byli KIT pozitivní GIST větší než tři centimetry, chirurgická resekce 14 až 70 dní před léčbou, pacienti nepředléčení imatinibem ani jinou adjuvantní léčbou a bez metastáz na CT/MR. Výsledky studie odhalily, že jeden rok léčby imatinibem redukoval riziko recidivy o 82 procent.

Tato studie dohromady s ostatními studiemi s imatinibem potvrdila předpoklad přínosu adjuvantní léčby imatinibem u pacientů se středním a vysokým, resp. velmi vysokým rizikem recidivy relapsu. Otázkou zůstává, zda léčba trvající po dobu jednoho roku je dostačující a zda v případě neoadjuvantní indikace je dostačující dávka 400 mg/den. Současná schválená indikace imatinibu v léčbě GIST je pro dospělé pacienty s KIT pozitivními inoperabilními anebo metastatickými maligními stromálními nádory zažívacího traktu a dále k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci KIT pozitivního GIST. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy by neměli adjuvantní léčbu podstoupit.

Zdroj: Medical Tribune