Přeskočit na obsah

Glifloziny při srdečním selhání

srdceshutterstock_1576424071
Ilustrační foto: Shutterstock

Srdeční selhání je onemocnění, které naši populaci zatěžuje se stále větším dopadem. Jeho pokročilé formy vyžadující hospitalizace přitom vedou k vysokému riziku srdeční smrti a prognóza takových pacientů je horší než prognóza nemocných s některými nádorovými chorobami. Vůbec nejrizikovější jsou potom polymorbidní nemocní se souběhem několika onemocnění. Těch je přitom vzhledem ke společným rizikovým faktorům a vzájemné potenciaci progrese většina.

„Ateroskleróza a její vyjádřené formy, jako je ischemická choroba srdeční (ICHS), je častou příčinou srdečního selhání a srdeční selhání zase vede ke zvýšenému riziku infarktu myokardu. Nasazení intenzivní farmakoterapie u pacientů se souběhem obou patologií je tak zcela zásadní. Podle nových doporučení ESC z roku 2021 jsou u všech pacientů se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí levé komory indikovány glifloziny, konkrétně empagliflozin nebo dapagliflozin. Ačkoli se původně jednalo o léky užívané v diabetologii, nová evidence například ze série studií EMPEROR přinesla zjištění, že se jedná o kardioprotektiva, jejichž účinek je na přítomnosti diabetu nezávislý,“ uvedl ve webináři České společnosti pro aterosklerózu prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.

Profesor Linhart se ve svém sdělení věnoval právě recentním doporučením ESC pro management srdečního selhání, na jejichž tvorbě participoval. „Vzniku tohoto dokumentu předcházela univerzální definice a klasifikace srdečního selhání, která zastřešovala unikátní spolupráci na globální úrovni. Ta ještě více v evropském prostoru akcentuje klasifikaci původně z USA. Již i u nekardiologů dobře etablované termíny srdeční selhání s redukovanou ejekční frakcí (HFrEF) a se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) levé komory (LVEF) jsou i zde doplněny přechodným intervalem s LVEF v rozsahu 41–49 %. Tito pacienti jsou ale nově označováni nikoli jako ‚mid range‘, ale jako ‚mildly reduced‘, což více odpovídá klinické situaci. Kromě toho je třeba nezapomínat na kategorii pacientů, jejichž ejekční frakce byla v minulosti reverzibilně snížená, podařilo se ji ale vylepšit do přechodných, nebo dokonce normálních hodnot (HFimpEF). Ačkoli je tento stav u nemocných s HFrEF velmi žádoucí a s příchodem nových léčebných modalit se bude objevovat stále častěji, evidence pro management pacientů s HFimpEF je velmi omezená. Postup samozřejmě závisí na etiologii původního postižení, například u pacientů s dilatační kardiomyopatií je známo, že se farmakoterapie nemá vysazovat. Obecně ale přesný léčebný postup není stanoven,“ komentoval prof. Linhart.

Profesor Linhart připomněl, že srdeční selhání je zastřešující pojem pro soubor klinických syndromů různého patofyziologického původu. Jedná se o stav, kdy srdce není schopno zajistit dostatečnou perfuzi organismu, nebo toho je schopno jen za cenu zvýšených plnicích tlaků. Jeho diagnostika je ale často svízelná, a to někdy i u pacientů s HFmrEF, neboť LVEF je nejčastěji stanovována do jisté míry subjektivně echokardiograficky. U pacientů s HFpEF je diagnostika nezřídka výzvou, i zde se nicméně echokardiografie uplatňuje, kromě stanovení LVEF je totiž nutné hodnotit plnicí tlaky a pátrat po známkách hypertrofie komor, respektive diastolické dysfunkce. Nová doporučení ESC se opírají především o objektivní ukazatele. Srdeční selhání je podle nich diagnostikováno, pokud pacient vykazuje symptomy odpovídající strukturální nebo funkční abnormalitě a zároveň má zvýšenou koncentraci natriuretických peptidů a/nebo objektivně potvrzené známky plicní nebo systémové kongesce kardiogenního původu. Nově jsou potom upřesněny diagnostické koncentrace natriuretických peptidů. „Nejedná se ale o jednu univerzální hodnotu, koncentrace je třeba použít v klinickém kontextu. U dekompenzovaných pacientů, kteří přicházejí k akutní hospitalizaci a je třeba vyloučit nebo potvrdit srdeční selhání jako příčinu dušnosti, se jedná o cut‑off koncentraci BNP 100 pg/ml, respektive NT‑pro­BNP 300 pg/ml. V ambulantním sektoru je to ale častěji screeningový nástroj s cut‑off koncentracemi mnohem nižšími (35 pg/ml BNP, 125 pg/ml NT‑pro­BNP), tak aby byli zachyceni i nemocní se slabšími projevy nebo presymptomatičtí pacienti ve vysokém riziku a mohli být včas účinně léčeni. Zejména u diabetiků a dalších osob ve vysokém riziku by se do budoucna nabízel i vyloženě screeningový program. Ještě důležitějším se to stává s příchodem nových farmakologických intervencí na klinický trh. Jedná se především o inhibitory SGLT‑2 neboli glifloziny. Tyto léky byly původně používány jako antidiabetika, podle recentní evidence ale jejich zástupci empagliflozin a dapagliflozin zlepšují prognózu pacientů s HFrEF bez ohledu na přítomnost diabetu, empagliflozin i u pacientů s HFpEF. Glifloziny by tak měly být nasazeny nejen u všech pacientů se srdečním selháním, ale měly by se také stát preferovanou volbou léčby hyperglykémie u diabetiků byť jen ve vysokém riziku jeho rozvoje,“ komentoval prof. Linhart.

Profesor Linhart připomněl klasifikaci kontinua tíže srdečního selhání používanou především v USA. Stadium A zahrnuje právě pacienty ve vysokém riziku, kteří dosud nemají žádné objektivní známky srdečního selhání včetně zvýšené koncentrace biomarkerů. U těch je třeba se zaměřit na management rizikových faktorů, jako je aterosklerotické postižení, diabetes, obezita a podobně. Stadium B je rovněž presymptomatické, již se ale objevují objektivizovatelné známky srdečního selhání v podobě zvýšených biomarkerů nebo strukturálního či funkčního poškození, pozorovatelného nejčastěji echokardiograficky. Sta­dium C potom označuje nemocné s manifestním srdečním selháním a stadium D pacienty s pokročilým onemocněním vyžadujícím opakované hospitalizace i přes maximální standardní terapii. „Zatímco ve stadiích A a B se zaměřujeme zejména na kontrolu rizikových symptomů, respektive u stadia B časnou farmakoterapii, ve stadiích C a D je klíčová terapie s cílem zlepšení hemodynamických funkcí a prevence hospitalizací a náhlé srdeční smrti,“ sdělil.

Co doporučují nové guidelines

Doporučení ESC z roku 2021 se u pacientů s HFrEF se třídou I opírají o pět lékových skupin – inhibitory renin‑angiotensin‑aldosteronového systému (RAAS), respektive ARNI se sakubitril/valsartanem, betablokátory, antagonisty mineralokortikoidního receptoru (MRA), kličková diuretika při retenci tekutin a nově právě empagliflozin nebo dapagliflozin. Sekvence těchto léčiv zůstává volně k uvážení ošetřujícího lékaře. „Vzhledem ke třídě I je tyto léky vyloženě chyba nepoužít, a to včetně gliflozinů, které s třídou IA snižují riziko úmrtí i hospitalizace pro srdeční selhání. Ve verzi doporučení z roku 2021 jsou ale některé postupy inovovány. Oproti dřívější verzi dochází ke změně sekvence inhibitorů RAAS. I nyní by se mělo začít inhibitorem ACE (ACEi), při intoleranci z jiného důvodu než angioedému, respektive přetrvávající symptomatologii se ale má přejít preferenčně nikoli na sartan, ale na ARNI. Sartany jsou potom až léky třetí volby,“ popsal prof. Linhart.

Gliflozinům, které disponují evidencí pro zlepšení prognózy nemocných se srdečním selháním a do jisté míry mění strategii jeho managementu, se prof. Linhart věnoval podrobněji: „Tyto látky byly do doporučení v indikaci HFrEF zařazeny na základě velkých randomizovaných a placebem kontrolovaných studií EMPEROR‑REDUCED a DAPA‑HF. Obě studie zařadily nemocné NYHA II–IV s LVEF pod 40 %, zahrnuti byli také nemocní se sníženou funkcí ledvin, ve studii EMPEROR‑REDUCED s empagliflozinem dokonce až s eGFR pouze nad 20 ml/min/1,73 m2. Mezi inkluzivní kritéria patřila zvýšená koncentrace biomarkerů s cut‑off hodnotou nastavenou dle LVEF a přítomnosti fibrilace síní. Dávkování bylo jednotné bez nutnosti titrace – 10 mg gliflozinu jednou denně. Kromě vlastních studií je nyní dostupná už i metaanalýza Zannada et al., která jasně potvrdila jejich pozitivní efekt na snížení rizika kompozitu kardiovaskulárního úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání s velmi nízkým počtem léčených pacientů nutných pro prevenci jedné příhody (NNT), a tím i relativně dobrým ekonomickým profilem. Vliv na redukci těchto příhod byl zcela nezávislý na přítomnosti diabetu. Nežádoucí účinky byly spíše vzácné, jak u diabetiků, tak u nediabetiků nedocházelo ve zvýšené míře k hypoglykémiím, diabetické ketoacidóze, nečetné byly rovněž dříve zmiňované genitální infekce. Jmenovitě empagliflozin a dapagliflozin jsou tak doporučeny u všech nemocných s HFrEF, doporučeny jsou rovněž s třídou I A u pacientů s diabetem v pouhém vysokém riziku, kde jsou připuštěny i ostatní glifloziny,“ vyjmenoval a pokračoval: „Nová doporučení ESC uvádějí i další léčebné možnosti, které ale nedisponují potřebně přesvědčivou evidencí pro třídu I, a jsou tak minimálně prozatím považovány za léky druhé volby. Jedná se například o vericiguat na základě studie VICTORIA, léčbu dys­re­gu­la­ce metabolismu železa intravenózním podáváním vysokých dávek železité soli karboxymaltózy nebo vakcinaci. Samostatnou kapitolou jsou potom statiny. Ty jsou stále doporučeny v prevenci rozvoje srdečního selhání u osob ve vysokém kardiovaskulárním riziku s třídou I A. U pacientů, kteří již ale srdeční selhání mají, jsou dostupná data kontroverzní a statiny v současné době doporučeny nejsou, pokud k tomu není jiný důvod.“

Nejnovější novinky

Prof. Linhart se věnoval také novinkám, které byly publikovány až po zveřejnění doporučení ESC 2021. V tomto smyslu se zaměřil hlavně na HFpEF: „V léčbě srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí jsou možnosti výrazně omezenější než u HFrEF a chudší je rovněž evidence. Většina studií vyšla buď hraničně, nebo vyloženě negativně, a to pro širokou paletu léků včetně sartanů, ACEi nebo sakubitril/valsartanu. Pozitivní ovlivnění primárního sledovaného parametru přinesla až nedávno publikovaná studie EMPEROR‑PRESERVED. Empagliflozin v ní redukoval opět kompozit kardiovaskulárního úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání o 21 procent, práce tak ilustruje, jak široký záběr budou glifloziny v budoucnosti velmi pravděpodobně mít. Zařazeno do ní bylo celkem 5 988 pacientů s NYHA II–IV se strukturálními změnami levé komory nebo anamnézou hospitalizace pro srdeční selhání v posledním roce. Mezi inkluzivní kritéria patřila LVEF nad 40 %, zvýšený NT‑proBNP, eGFR nad 20 ml/min/1,73 m2, zařazeni byli diabetici i osoby bez diabetu. Kromě toho se u pacientů léčených empagliflozinem upravila kvalita života a klesla celková mortalita. To bylo do jisté míry překvapivé, protože nemocní s HFpEF většinou umírají na nekardiovaskulární příčiny.“

Revaskularizace a srdeční selhání

O problematice revaskularizace v kontextu srdečního selhání hovořil prof. MUDr. Jan Bělohlávek, Ph.D., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze: „Revaskularizační medicína zažívá prudký rozvoj a oproti období před jednou až dvěma dekádami je k dispozici celá řada technologických inovací, zejména se jedná o mechanickou podporu oběhu (MCS) a aplikace v oblasti perkutánních intervencí. Použití MCS je stále častější a používá ho stále více center. Zásadní rozvoj především pro metodu extrakorporální membránové oxygenace (ECMO) znamenala pandemie viru covid‑19, dostupné jsou také perkutánně zaváděné srdeční pumpy typu Impella, intraaortální balonková kontrapulsace a další metody. Kromě toho se u nemocných se srdečním selháním rozvíjí také farmakoterapie, z novějších možností se jedná právě o ARNI nebo glifloziny, u revaskularizovaných pacientů je zásadní rovněž problematika antitrombotické léčby,“ řekl a pokračoval: „Vztah mezi srdečním selháním a ischémií je oboustranný, ischémie způsobuje dysfunkci myokardu a dysfunkce myokardu vede přes řadu mechanismů včetně snížené perfuze a remodelace k ischémii. Akutní koronární syndromy jsou častou příčinou srdečního selhání, a naopak při chronickém srdečním selhání je pacient ve zvýšeném riziku akutního koronárního syndromu. Tyto stavy mohou vést k plicnímu edému, kardiogennímu šoku a následně až k srdeční zástavě.“

Moderním trendem je podle prof. Bělohlávka maximální revaskularizace, ať už katetrizačním, nebo chirurgickým přístupem. Z rozsáhlé evidence se totiž ukazuje, že pacienti, u kterých se kompletní revaskularizace zdaří, mají výrazně lepší prognózu než ti, u kterých je dosažena jen parciálně. Nemusí se však jednat o výkon v jedné době, někdy je výhodnější akutní ošetření culprit léze s kompletním dokončením s odstupem týdnů až měsíců. U pacientů se srdečním selháním s ischemickou složkou přitom platí, že účinná revaskularizace je zásadním faktorem ovlivňujícím jejich dlouhodobou prognózu. „Oproti předchozímu období nabízejí moderní revaskularizační centra u elektivních výkonů možnost takzvané protected neboli chráněné perkutánní koronární intervence (PCI). Pacient je před samotným výkonem zajištěn pomocí MCS, dostatečná perfuze je tak zachována i při delších výkonech, které samy o sobě způsobují nafukováním balonků a zaváděním instrumentária ischemickou zátěž. Srdeční pumpa zavedená v levé komoře zvládne přečerpat do aorty 3,9 l/min, tedy v podstatě celý její klidový výdej. To je výhodné zejména u vysoce rizikových nemocných, kteří nebyli shledáni kandidáty pro chirurgický výkon v celkové anestezii a na mimotělním oběhu. Tímto přístupem se k moderní terapii dostává stále širší skupina nemocných, kteří by na účinnou léčbu pro vysoká rizika v minulosti nedosáhli. Například podle dat ze studie PROTECT‑2 přitom nejlepších výsledků dosahují ti, u kterých dojde k pozitivní reverzní remodelaci levé komory se zvýšením LVEF o alespoň 10 %.“

Pokročilé metody se používají také u akutních pacientů, nejčastěji se STEMI a kardiogenním šokem. „U těchto pacientů je rychlá revaskularizace zcela klíčová, na našem pracovišti ale používáme stand‑by přístup. Současně s přípravou pacienta k PCI dochází k aktivaci týmu mechanické srdeční podpory, a pokud se revaskularizace rychle nedaří, je možné využít MCS, a získat tak čas k jejímu zdárnému dokončení, respektive nemocnému poskytnout čas na podpoře oběhu k regeneraci. U pacientů s kardiogenním šokem se nejčastěji používá veno‑arteriální ECMO (VA‑ECMO), případně s odlehčením levé komory pomocí srdeční pumpy. Samotné VA‑ECMO totiž sice zajistí perfuzi, samotnou levou komoru ale hemodynamicky výrazně zatěžuje. Na VA­‑ECMO může přežít i pacient s refrakterní fibrilací komor omráčeného myokardu, který se postupně po revaskularizaci v řádu dnů regeneruje a objevuje se opět sinusový rytmus. Výhodou ECMO je, že nevyžaduje sedaci, pacient může být při vědomí a komunikovat. I přes tyto pokroky je to ale stále komplikovaná diagnóza, ve které se míra přežití zvýšila jen omezeně,“ popsal prof. Bělohlávek a dodal: „ECMO lze využít i při refrakterní srdeční zástavě, kdy je nemocný k přístroji urychleně připojen (ECPR), je zajištěna perfuze a může být řešena její příčina. Tento postup jsme na našem pracovišti testovali v randomizované klinické studii, která byla uveřejněna recentně v časopise JAMA. Mezi větví s převozem za resuscitace a intenzivním invazivním přístupem včetně ECPR a standardní resuscitací jsme sice nezachytili statisticky signifikantní rozdíl, numerický trend nicméně pozorován byl s tím, že ve větvi se standardní péčí oproti datům ze studií nemocní přežívali mimořádně často. Co se ale v invazivně řešené větvi ukázalo, bylo, že u pacientů s průměrnou délkou resuscitace přes 50 minut přežívalo s dobrým neurologickým výsledkem velmi uspokojivých 27 procent.“

Srdeční selhání a ateroskleróza

O srdečním selhání v kontextu aterosklerózy mluvil prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze: „Ačkoli je ateroskleróza koronárních tepen hlavní příčinou srdečního selhání, statiny nejsou u nemocných s již rozvinutým srdečním selháním indikovány, pokud k tomu není jiný důvod. Tento do jisté míry kontraintuitivní postup je podpořen daty z kvalitních klinických studií, ve kterých nebyl prokázán jejich benefit. Ten bychom nicméně zásahem do biosyntézy cholesterolu a dalších drah zejména inflamatorní povahy očekávali a je možné, že se s lepší léčbou, ať už glifloziny, nebo dalšími látkami, a možností MCS s delším přežívání nemocných demonstruje,“ uvedl a pokračoval: „Zajímavé je, že asociace mezi zvýšenou koncentrací LDL cholesterolu (LDL‑C) a rizikem srdečního selhání nebyla prokázána, na rozdíl od zvýšené koncentrace triglyceridů (TGC) především u žen. Ačkoli statiny mají mírný terapeutický vliv i na TGC, do budoucna by mohly být užívány léky, které jsou určeny přímo k jejich snížení, například anti‑sense terapie na ovlivnění aktivity lipoproteinové lipázy. Znám dosud není ani vliv moderních léčiv snižujících LDL‑C velmi účinně, například ze skupiny inhibitorů PCSK9.“

Sdílejte článek

Doporučené

Zdravější plíce – zdravější lidé

1. 12. 2022

U příležitosti Světového dne chronické plicní nemoci (CHOPN), který každoročně 16. listopadu připomíná dopad chronických plicních onemocnění na…