Hereditární angioedém – opomíjená diagnóza, u které lze pacientům výrazně pomoci
Hereditární angioedém (HAE) je vzácné autosomálně dominantní dědičné onemocnění, které je bohaté ve své symptomatologii a svými příznaky nezřídka překvapí jak pacienta, tak lékaře. Má výrazný vliv na kvalitu života nemocných, které svými komplikacemi může ohrozit na životě. O současné péči o pacienty s HAE i historii tohoto onemocnění se hovořilo na sympoziu společnosti Shire Czech, které proběhlo v rámci XXXIII. sjezdu českých a slovenských alergologů a klinických imunologů v polovině října v Parkhotelu Plzeň.
Role moderátora sympozia se ujal prof. MUDr. Petr Panzner, CSc., který na úvod ve stručnosti připomněl československou historii péče o pacienty s hereditárním angioedémem (viz rámeček). Globální historický pohled na toto onemocnění dále doplnila MUDr. Marta Sobotková z Ústavu imunologie 2. LF UK a FN Motol.
Počátky diagnostiky angioedému jsou spojovány s přítomností kopřivky. Zatímco zmínky o ní nalézáme již v čínských textech přibližně 1 000 let před naším letopočtem, pravděpodobně první záznam o výskytu angioedému s kopřivkou pochází z roku 1586 od M. Donatiho, který popsal u pacienta alergického na vejce jakýsi zvláštní, do té doby nepopsaný fenomén spojený s kopřivkou. Historicky první popis angioedému jako samostatné klinické jednotky pochází od J. L. Miltona z roku 1876. Pojmenoval jej jako tzv. obří kopřivku (giant urticaria). V osmdesátých letech 19. století popsali edémy pod názvem angio‑neurotic oedema H. Quincke (1882) a W. Osler (1888), který již rozeznal vrozenou formu klinických projevů od jiných otoků. Tuto jednotku poté F. Mendel v roce 1902 pojmenoval jako Quinckeho edém (akutní ohraničený angioedém). Až v roce 1963 však V. H. Donaldsonová a R. R. Evans popsali defekt C1 inhibitoru jako příčinu tohoto onemocnění. Následně bylo prokázáno, že gen pro C1 inhibitor je lokalizován na 11. chromosomu. Tento gen je označován jako SERPING 1 a v současnosti je známo již více než dvě stě jeho mutací, které vedou k projevům HAE. Získaný angioedém byl poprvé popsán v roce 1972 u pacienta s lymfosarkomem, u něhož nebyla prokázána mutace v genu pro C1 inhibitor, ale ten přesto nebyl v séru pacienta detekovatelný. Poškození genu SERPING 1 však není jediným patogenetickým podkladem, který je zodpovědný za vznik projevů HAE. V roce 2006 byly objeveny první dvě mutace genu pro faktor XII, jež jsou lokalizovány na pátém chromosomu terminálně. Zdá se, že důsledkem uvedených mutací je porušená glykosylace tohoto plazmatického proteinu, což vede k jeho zvýšené aktivaci a následně ke zvýšené generaci bradykininu (BK). Dědičnost této formy onemocnění je také autosomálně dominantní, ale s neúplnou penetrací na další generace.
Patofyziologie vzniku angioedému
V nedávné době bylo sestaveno nové názvosloví angioedému bez kopřivky, které se v širší praxi ještě příliš nezažilo. MUDr. Marta Sobotková se proto v další části svého vystoupení věnovala jeho bližšímu představení.
Připomeňme, že angioedém je definován jako ohraničené, přechodné, nesvědivé zduření kůže a sliznic, které je podmíněno zvýšenou vaskulární permeabilitou. Infiltrát je tvořen pouze tekutinou, při edému nedochází k přestupu žádných buněk. HAE je v současné době z patofyziologického pohledu považován za bradykininem indukovaný angioedém. Pro jeho vznik se zdá být zásadní systém kininové kaskády, kde aktivovaný kalikrein uvolňuje BK z vysokomolekulárního kininogenu (HMWK). Bradykinin potom působí cestou svých receptorů: konstitučního receptoru B2R a receptoru B1R, který je indukován produkty zánětu (poškození tkáně, bakteriální endotoxiny, prozánětlivé cytokiny – TNFα a IL‑1β). To následně vede ke zmíněné extravazaci a klinickému otoku. Dalším mediátorem, který se na vzniku angioedému podílí, je histamin, jenž zvyšuje vaskulární permeabilitu působením na H1 receptory. Štěpení prekalikreinu na aktivovaný kalikrein může také probíhat za pomoci plazminu v rámci aktivace fibrinolytického systému a MASP‑1 (MBL asociovaná serinová proteináza 1).
Z klinického hlediska je důležitá také degradace BK, která probíhá za pomoci různých kinináz, jež rozkládají BK na inaktivní fragmenty. Jednou z těchto kinináz je také angiotensin konvertující enzym (ACE). Polékový angioedém se tak může vyskytovat i u pacientů léčených pro hypertenzi inhibitory ACE. V důsledku nedostatečné degradace BK může jeho zvýšená koncentrace vést ke vzniku recidivujícího angioedému.
A jakou roli v patofyziologii angioedému hraje C1 inhibitor? Jedná se o multifunkční inhibitor serinových proteáz, které se vyskytují v plazmě. Deficit C1 inhibitoru vede k spontánní aktivaci C1 složky komplementu (za současného spotřebovávání C2 a C4 složek komplementu). Výsledkem je produkce anafylaktických, chemotaktických a vazoaktivních mediátorů, a proto dochází ke zvýšení permeability cév a tvorbě otoků. Nadprodukce BK je místní záležitostí. C1 inhibitor tím, že brání přeměně prekalikreinu na kalikrein, reguluje tvorbu BK, má tak pro vznik klinických příznaků zásadní význam.
Klasifikace HAE
Na základě dosud známých poznatků o patofyziologii angioedému vytvořila Hereditary Agioedema International Working Group klasifikaci rekurentních angioedémů bez kopřivky. Podle mechanismu vzniku rozdělila jednotlivé případy do sedmi skupin (tři skupiny reprezentují dědičné angioedémy, čtyři skupiny angioedémy získané) a pro jednotlivé skupiny navrhla také doporučený postup léčby. Klíčovou roli pro klasifikaci hraje posouzení C1 inhibitoru (koncentrace, funkčnost), genetické vyšetření, léková anamnéza (terapie inhibitory ACE) a odpověď na antihistaminika. Na základě těchto parametrů se angioedémy bez kopřivky rozdělují na:
\\ HAE s deficitem C1 inhibitoru – C1‑INH‑HAE (familiární výskyt, zjištěn deficit C1 inhibitoru, průkaz mutace genu pro tento inhibitor)
\\ HAE s mutací faktoru XII – XII‑HAE (familiární výskyt, C1 inhibitor v normě, průkaz mutace genu pro fXII)
\\ HAE neznámého původu – U‑HAE (familiární výskyt, C1 inhibitor v normě, mutace genu pro fXII není prokázaná, příčina neznámá)
\\ Idiopatický histaminergní angioedém – IH‑AAE (získaný, příčina neznámá, reaguje na antihistaminika)
\\ Idiopatický non‑histaminergní angioedém – InH‑AAE (získaný, příčina neznámá, nereaguje na antihistaminika)
\\ Angioedém při léčbě inhibitory ACE – ACEI‑AAE (získaný, léčba inhibitory ACE, jiná příčina neprokázaná, častější u žen a osob nad 65 let)
\\ Angioedém se získaným deficitem C1 inhibitoru – C1‑INH‑AAE (u pacientů po 40. roce věku, bez příznaků v předchozích letech, bez průkazu mutace genu pro C1 inhibitor)
Progresivní posun v péči o pacienty s HAE
Na popis vývoje péče o pacienty s HAE se ve svém příspěvku zaměřil MUDr. Pavel Kuklínek, CSc., z Ústavu klinické imunologie a alergologie LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Připomněl, že různorodost frekvence i tíže příznaků (30 procent neléčených pacientů má ataku více než jednou za měsíc, ale další třetina je asymptomatická nebo se u nich otoky vyskytují pouze zřídka) vede k tomu, že do stanovení konečné diagnózy zpravidla uplyne mnoho let, během kterých se pacient při řešení svých potíží může setkat se specialisty mnoha různých oborů. Důvodem je fakt, že se jedná o typickou multioborovou problematiku. Na péči o pacienty s HAE se vedle alergologů a imunologů podílí i množství dalších odborností (dermatologie, vnitřní lékařství, chirurgie, ARO, ORL, gynekologie a další). Také proto je nezbytná jak centralizace péče, tak dobrá mezioborová spolupráce.
Z pohledu péče o pacienty s HAE bylo v ČR přelomové období let 2010– 2011, kdy z popudu zdravotních pojišťoven vznikla čtyři specializovaná centra pro diagnostiku a léčbu HAE, vždy v rámci imunologických pracovišť fakultních nemocnic (Ústavu klinické imunologie a alergologie LF MU a FN u sv. Anny v Brně, Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol, Ústav imunologie a alergologie FN Plzeň a Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové). Specializovaná centra pro HAE plní funkci regionálního spádového pracoviště s dostatečnou erudicí v problematice HAE a díky zvláštním smlouvám se zdravotními pojišťovnami mají možnost zajistit pacientovi nákladnou, leč adekvátní profylaktickou i akutní medikaci (danazol, ikatibant, plazmatické C1 inhibitory). Navzdory konkrétním organizačním a terapeutickým zásadám, kterými se specializovaná centra řídí, se v praxi mohou vyskytovat určité rizikové situace vzniklé v důsledku jejich porušení. Při snížení frekvence atak může mít např. pacient tendenci k podcenění rizik nebo spontánnímu přerušení dlouhodobé profylaxe. Také může opomenout informovat svého ošetřujícího lékaře před invazivním výkonem, který pak může proběhnout bez adekvátního zajištění. Nedostatečné předávání informací mezi jednotlivými odbornostmi se může vyskytnout i na straně lékařů. Výsledkem může být nasazení medikace zvyšující riziko atak (inhibitory ACE, kontracepce, antidiabetika) nebo provedení invazivního výkonu bez premedikace.
Jaká je péče o hereditární angioedém v České republice?
Data z Národního registru primárních imunodeficiencí a organizaci péče v další části přiblížil MUDr. Roman Hakl z Ústavu klinické imunologie a alergologie LF MU a FN u sv. Anny v Brně.
Odhadovaná frekvence výskytu HAE s deficiencí C1 inhibitoru v populaci se udává v rozmezí 1 : 50 000 až 1 : 100 000 bez ohledu na rasu a pohlaví. Podle těchto předpokladů by se v ČR mělo vyskytovat více než dvě stě pacientů s HAE. Do října 2015 byly v Národním registru primárních imunodeficiencí předány záznamy o 142 léčených pacientech, přitom již v roce 2012 výsledky dotazníkového průzkumu mezi členy ČSAKI hovoří o 167 nemocných s diagnózou HAE.
V období od února 2012 do října 2015 bylo u 142 pacientů zaznamenáno 1 673 atak, nejvíce v lokalizaci abdominální (790), dále periferní (666), obličejové (191), laryngeální (134) a jiné (121). U 305 pacientů se jednalo o kombinaci několika lokalizací (18,2 procenta). Pouze u necelých třiceti procent nemocných se podařilo identifikovat spouštěcí faktor (nejčastěji se jednalo o mechanické dráždění a stres, dále infekce v posledním týdnu a menstruace), ve většině případů tak zůstala vyvolávající příčina neznámá. Prodromy, které by atace předcházely, byly zaznamenány u asi patnácti procent příhod, nejčastěji v podobě kožních projevů. Léčba byla zahájena v 80 procentech případů atak HAE, nejčastěji byl podán přípravek obsahující ikatibant (65,9 procenta) a rekombinantní C1 inhibitor (22,3 procenta), dále pak androgeny, kyselina tranexamová, pasterizovaný C1 inhibitor, nanofiltrovaný C1 inhibitor a zmražená lidská plazma. Z registru dále vyplývá, že do šesti hodin od prvního projevu ataky bylo léčeno 48,7 procenta atak, u 65,5 procenta atak se rozvoj příznaků zastavil do dvou hodin po léčbě, u téměř šedesáti procent atak začaly příznaky ustupovat do čtyř hodin po léčbě a u více než poloviny atak symptomy zcela odezněly do 24 hodin po léčbě.
Pětileté zkušenosti s léčbou ikatibantem
Stimulem k vytvoření centralizované péče o pacienty s HAE bylo uvedení antagonisty B2 bradykininových receptorů ikatibantu (s firemním názvem Firazyr) na český trh počátkem roku 2011. Byl to také reálný zlom v kvalitě života pacientů s HAE. Díky tomuto přípravku, který je určen pro rychlou subkutánní aplikaci v domácím prostředí, mohli nemocní začít cestovat i pracovat bez větších omezení, protože měli předplněnou stříkačku s lékem pro první pomoc neustále u sebe.
Jako u každého nového inovativního přípravku s dočasnou úhradou, také v případě ikatibantu musel být zřízen registr, který shromažďuje účinnostní a bezpečnostní data o jeho podání pacientům. Pětileté výsledky tohoto registru prezentovala MUDr. Irena Krčmová, CSc., z Ústavu klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové. Podle platného indikačního omezení je ikatibant předepisován k symptomatické léčbě akutních atak pacientů s deficitem inhibitoru C1 esterázy se závažnými symptomy v oblasti abdominální, orofaciální a laryngeální, kdy alternativní léčba je nemožná nebo nevhodná. Registr obsahuje údaje od 137 pacientů, kteří byli do databáze zařazeni od března 2011 do ledna 2016 (48 měsíců), a byl navržen s retrospektivně/prospektivním designem. Vedle základních demografických parametrů sbíral prospektivní a také anamnestická data (od pacienta i z jeho chorobopisu) o užívané chronické léčbě, délce trvání onemocnění, počtu, frekvenci, tíži a lokalizaci atak 12 měsíců před zařazením nemocného do této databáze a následně při každé plánované kontrole. Zaznamenávaly se také údaje o množství a způsobu aplikace ikatibantu. Ve sledovaném souboru bylo 57 procent žen, průměrný věk byl 45 let a průměrná délka trvání HAE byla 21 let. „Při začínajících prodromech měli od počátku pacienti možnost sami si aplikovat ikatibant do kožní řasy, i když zpočátku téměř polovina aplikací probíhala za asistence lékaře. Souhrnné výsledky registru po pěti letech již dokládají, že v 76 procentech byl lék podán nezdravotníky,“ upozorňuje MUDr. Krčmová a dodává: „Před vstupem do databáze pacienti udávali významný počet abdominálních atak, které jsou velmi bolestivé a v některých případech mohou vést až ke zbytečným chirurgickým výkonům při podezření na náhlou příhodu břišní. Nemalý byl také počet v oblasti obličeje a laryngu, které mohou být v důsledku asfyxie i život ohrožující.“ Prospektivně bylo za sledované období zaznamenáno 3 158 atak, průměrně se jednalo o tři ataky za rok s podobnou strukturou lokalizace jako v případě anamnestických údajů. Z dat registru také vyplývá, že pacienti byli dobře edukováni, protože nejvíce lék aplikovali právě při rozvoji otoku v oblasti obličeje (72 procent těchto záchvatů bylo léčeno ikatibantem), laryngu (94 procent) a při abdominálních symptomech (67 procent). Celkem byl ikatibant aplikován u 46 procent záchvatů. U 86 procent nemocných nastala úleva symptomů do dvou hodin. Díky možnosti autoaplikace ikatibantu se významně snížil počet hospitalizací (z 3,14 procenta retrospektivně na 0,57 procenta po zařazení do registru) a také návštěv pohotovosti a využívání RZP.
„Výsledky registru ukazují, že v praxi je podání ikatibantu rezervováno pro závažné ataky, lék byl celkem aplikován ve 46 procentech všech záchvatů. Jeho podání dokládá trend snižující se utilizace zdravotní péče a je konzistentní s výsledky klinických studií,“ uzavírá MUDr. Krčmová.
MĚLI BYSTE VĚDĚT...
Historie péče o pacienty s HAE v bývalém Československu
Jako první v bývalém Československu popsala toto onemocnění MUDr. Zora Staršia z Katedry lékařské mikrobiologie a imunologie LF Univerzity Komenského v Bratislavě, která v roce 1975 publikovala v Časopise lékařů českých kasuistiku pacientky s deficiencí C1 inhibitoru. Další článek na toto téma zveřejnila MUDr. Staršia v roce 1979 v Bratislavských lékařských listech, kdy už popisovala vyšetření dvou rodin s deficitem C1 inhibitoru. Během následujících několik let se skupina pacientů s HAE poměrně rozrostla, což dokumentuje také práce z roku 1983 [Prakt. Lék. (Praha). 1983;63(22):836–839], která se věnovala imunologické a genetické analýze sedmi rodin s HAE (celkem 72 osob). Z celého souboru vyšetřovaných byla deficience C1 inhibitoru odhalena u třiceti osob, z nichž dvacet bylo symptomatických a zbytek asymptomatických. Do roku 1988 se pak datuje první zahraniční publikace českých autorů [Allerg Immunol (Leipz). 1988;34(1):35‑42], která již popisuje vyšetření, ale i tehdejší možnosti léčby postižených členů 16 rodin s HAE zachyceným na území bývalého Československa mezi lety 1975–1986. Od té doby prošla oblast diagnostiky i organizace péče o pacienty s HAE obrovským vývojem. V současnosti se diagnostika a léčba soustřeďuje do čtyř specializovaných center, a to v rámci fakultních nemocnic v Praze, Brně, Hradci Králové a v Plzni.
Zdroj: MT
