Inhibitory kináz a léčba revmatoidní artritidy

Prestižní lékařský časopis the New England Journal of Medicine přinesl nedávno studii, v níž byly zveřejněny výsledky druhé fáze testů orálně podávaného inhibitoru kinázy Syk, vyvinutého kalifornskou farmaceutickou společností Rigel Pharmaceuticals a označovaného jako R788. Celkem 457 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli dlouhodobě a neúspěšně léčení methotrexatem, se zapojilo do půlročního dvojitě slepého a plecebem kontrolovaného testu účinnosti a bezpečnosti R788.

Lékaři zkoušeli dvě různé dávky a obě byly výrazně účinnější při potlačení projevů revmatoidní artritidy (o 67 %) než placebo (o 35 %). Klinicky se projevil účinek léčby již po prvním týdnu. Z nežádoucích účinků bylo zaznamenáno např. mírné zvýšení krevního tlaku nebo neutropenie (více viz článek na následující straně).

Jak napovídá referát přednesený na nedávné výroční konferenci American College of Rheumatology konané v Atlantě, farmaceutická společnost Pfizer je s vývojem léku proti revmatoidní artritidě na bázi specifických inhibitorů proteinkináz ještě o krok dále. Její lék tasocitinib, který specificky inhibuje Janus kinázy modulující signalizaci molekulami cytokinů, prošel dvojitě slepou a placebem kontrolovanou studií na více než 600 pacientech. U skupiny léčené nejvyššími dávkami ustoupily symptomy revmatoidní artritidy ve dvou třetinách případů. Po podání placeba byl obdobný efekt pozorován jen u čtvrtiny dobrovolníků.

Také společnost Eli Lilly testuje inhibitor kináz určený k léčbě revmatoidní artritidy. Koupila práva na inhibitor Janus kináz označovaný jako INCB028050 od malé biotechnologické společnosti Incyte.

Nejlepší vyhlídky na brzké zavedení do praxe má podle odborníků tasocitinib firmy Pfizer. Ta by měla dokončit všechny potřebné testy během první poloviny roku 2011 a pak už jí zřejmě nebude nic bránit v tom, aby podala žádost o schválení léku u amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).

Mnozí revmatologové vidí nástup inhibitorů proteinkináz jako přelomový moment. "Pokud jde o inhibitory kináz, tak jsme právě překročili Rubikon. Je to vzrušující doba," komentoval poslední vývoj událostí americký revmatolog Gary Firenstein z University of California v Davisu v rozhovoru pro vědecký týdeník Nature.

Potřeba malých molekul

Léky proti revmatoidní artritidě představují obrovský trh, protože onemocněním trpí zhruba jedno procento lidí. Světový obrat obchodu s těmito léky narostl od roku 1998 do roku 2009 z 1,3 miliardy amerických dolarů na 13 miliard. Významně se na tom podílel vstup nových léků, které zásadním způsobem zlepšily výsledky léčby. Mnohé z těchto léků jsou finančně náročné proteiny, jde například o protilátky, jako je infliximab. Ty musejí být podávány injekčně.

V organismu pacienta přetrvávají poměrně dlouho, což je příznivé pro pacienty, jimž léky přinášejí požadovaný efekt.

Pokud se však po podání léku projeví nepříznivé vedlejší účinky, je prodloužený poločas biologické aktivity spíše na obtíž. Ani terapie těmito proteiny nemá stoprocentní účinnost. U některých pacientů i nadále přetrvávají vážné zdravotní potíže.

Tato situace vytvořila poptávku po lécích nové generace. Měly by to být tzv.malé molekuly, které by měly kratší poločas biologické aktivity a byly by užívány orálně. Při vývoji léků na bázi malých molekul se záhy ukázalo, že malé molekuly musejí mít za cílové struktury jiné molekuly, než na jaké byla cílena léčba proteiny.

Nové cílové molekuly se však hledaly velmi těžko. Často se ukázaly velmi nadějné výsledky při pokusech na laboratorních zvířatech, ale léčebný účinek u člověka byl nedostatečný. Tak se například nesplnily naděje vkládané do malých molekul specificky inhibujících tzv. stresovou proteinkinázu p38.

Změna obrazu revmatoidní artritidy

Nové inhibitory proteinkináz, jako je Syk nebo Janus, sice mají mnohem razantnější léčebné účinky, ale zároveň se potýkají i s řadou nežádoucích účinků, protože blokované kinázy sehrávají významnou roli v regulaci procesů i mimo imunitní systém.

Revmatoidní artritida je choroba postihující obvykle vyšší věkové kategorie, u nichž bývá zvýšeno i riziko kardiovaskulárních chorob. Proto je za poměrně závažnou komplikaci podávání inhibitorů kináz považována zvýšená cholesterolémie. Chybí zatím také srovnání léčby pomocí dnes už tradiční proteinové terapie a léčby s využitím nově vyvinutých malých molekul.

Jako u všech léků, jež tlumí autoimunitní reakce, se i v souvislosti s malými molekulami inhibujícími proteinkinázy zvažuje nárůst rizika infekčních onemocnění. Při klinických testech se zatím žádná podobná komplikace neprojevila, ale imunologové varují, že oslabení imunitního systému se může projevit i po několika letech užívání léku.

Revmatologové nicméně vítají brzké rozšíření sortimentů léků, které bude možné využívat k léčbě revmatoidní artritidy. Otevře to širší možnosti k volbě léku vhodného pro konkrétního pacienta. Změní se tak i obraz revmatoidní artritidy, která se rozčlení na různé typy podle toho, jaká léčba bude u ní nejčinnější.

"Už tu nebude jeden typ terapie, jenž bude uplatňován u všech pacientů," řekl v rozhovoru pro Nature revmatolog William Robinson ze Stanford University. "Budeme mít léky, jež budou zacíleny na mechanismy, které vyvolávají artritidu u různých skupin pacientů."

Zdroj: Medical Tribune