Inhibitory PCSK9 jsou odpovědí k rychlému snížení KV rizika

Ačkoli kardiovaskulární (KV) morbidita a mortalita v ČR v posledních třech dekádách klesala, za což vděčíme KV prevenci a terapii, které se pozitivně odrazily na prodloužení délky života a ušetření příhod zejména ve středním a středním vyšším věku, ne všechna data jsou tak optimistická. Data OECD kladou ČR stále mezi vysoce rizikové země, kde z hlediska KV morbidity v rámci Evropy zaostáváme, a ischemická choroba srdeční (ICHS) je stále na prvním místě v příčinách morbidity a mortality. Bohužel porovnání vývoje v letech 2007 a 2017 ukazuje mírný progres spíše na úrovni cévních mozkových příhod (CMP) než na úrovni koronární choroby. Pozitivní sice je, že klesá předčasná úmrtnost, a to jak na ICHS, tak na CMP, ale pokud jde o délku života ve zdraví, není na tom ČR nejlépe.

Aktuální situaci hospitalizační a posthospitalizační péče o pacienty s AKS se ve své přednášce věnoval prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., II. interní klinika kardiologie a angiologie, Komplexní kardiovaskulární centrum 1. LF UK a VFN v Praze. Jak uvedl, právem můžeme být pyšní na systém organizace péče v kardiocentrech po celé ČR, který zajišťuje vynikající dostupnost léčby přímých angioplastik u akutního infarktu myokardu (AIM). Těšit nás může i to, že počty hospitalizovaných případů akutního koronárního syndromu v jednotlivých letech mírně klesají (v roce 2017 bylo 21 000 případů AIM a 3 500 případů nestabilní anginy pectoris). Avšak na druhou stranu data o srdečním selhání ukazují zcela opačný trend.

Regionální péče v ČR

Na jedné straně stojí dostupnost akutní kardiologické péče, která je v ČR na velmi vysoké úrovni a relativně rovnoměrná. Druhá věc je však dostupnost ambulantní kardiologické péče, která ukazuje v určitých oblastech rozdíly. Podle dat NRHZS jsou v ČR zaznamenány případy AIM s četností 142 případů na 100 000 obyvatel. Nejvyšší výskyt tohoto onemocnění s ohledem na počet obyvatel má Moravskoslezský, Ústecký a Karlovarský kraj (0,17 % populace v kraji), naopak nejnižší počet případů je v Praze (0,11 %). Přitom právě Praha s nejnižší frekvencí IM má nejvyšší počet ambulantních míst poskytování kardiologické péče. Celorepublikově na tom ale z hlediska regionální distribuce (s výjimkou Ústeckého kraje) nejsme špatně a distribuce péče kopíruje až na malé výjimky (Praha) incidenci AKS.

Zatímco péče o pacienty po AKS je podle prof. Linharta pro období těsně před koronární intervencí, v jejím průběhu i krátce poté detailně propracována, v pokračujícím čase systém sledování pacientů již tak dobrý není. Podstatně lépe je tato péče zpracována u chronických koronárních syndromů. U AKS není např. dobře strukturováno, kdy a kdo by měl pacienta kontrolovat. „Takže i když z hlediska terapie přesně víme, jak postupovat např. u sekundární prevence (inhibitor ACE/sartan, betablokátory, statiny) a jak řešit komplikace, z hlediska frekvence sledování to příliš ošetřené v našem systému není. Přitom jedním z indikátorů kvality péče je právě to, jak je péče nastavena při propuštění a jak je následně implantována,“ uvedl prof. Linhart.

Indikátory kvality péče:

• proporce nemocných na duální antiagregační terapii,
• proporce nemocných na vysoce intenzivní statinové léčbě,
• proporce nemocných s EF LK < 40 % na betablokátorech a inhibitorech ACE (popř. ARB),
• proporce nemocných s doporučením odvykání kouření,
• proporce nemocných s doporučením k zařazení do rehabilitačních programů.

„Dva poslední parametry patří k našim velkým slabinám. Nejsme příliš dobří v tom, jak naše pacienty edukujeme a jak je připravujeme na péči a na to, aby se oni sami zajímali o to, co se s nimi může a bude dít. Data ze studie EUROASPIRE IV ukazují, že povědomí o výši cholesterolu je v ČR velmi slabé (37 %),“ říká prof. Linhart s tím že při pohledu na to, jak často dosahujeme cílových hodnot, je zřejmé, že většina (70 %) nemocných ani ve vysokém riziku cílových hodnot (u hypertenze ani u dyslipidémie) nedosahuje. Cílové hodnoty se přitom nadále mění a jsou stále přísnější, u těchto vysoce rizikových osob by již měly být ≤ 1,4 mmol/l, u opakovaných IM dokonce pod 1 mmol/l.

Nejrizikovějším obdobím z hlediska mortality je u IM doba těsně okolo jeho propuknutí, v následném období se zdá, že se prognóza lepší. Z hlediska sekundární prevence, zejména v otázce rekurence IM, je rozhodující první rok od příhody. Za velmi důležitou prof. Linhart v této souvislosti označil potřebu preskripce protidestičkové léčby, statinů a inhibitorů ACE. Přitom komplikace, které mohou nastat, nejsou jen ty, které lze zvládat v terénu, ale vyžadují i specializovanou péči (např. výskyt arytmií).

„Pacienti po AKS by se měli objevit v ambulantní kardiologické péči (u ambulantních kardiologů nebo v ambulancích kardiologických center), nebo alespoň u ambulantních internistů. Nepochybně klíčová je spolupráce s praktickým lékařem. Systém může fungovat jedině tehdy, pokud budeme navzájem komunikovat, pokud budeme pacienty referovat na správné místo, budou správně přijati do péče a budeme důslední v titraci léčby. Tato spolupráce by měla vyústit v to, abychom dosáhli cílových hodnot,“ zdůraznil prof. Linhart.

Nejmodernější léčba inhibitory PCSK9 v praxi

S praktickými postupy při indikaci inhibitorů PCSK9 u hypolipidemické léčby v praxi v Thomayerově nemocnici seznámila lékaře prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., z Centra kardiovaskulární prevence 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice (TN) Praha. Prezentovala formulář, do něhož lékaři v TN zaznamenávají všechny důležité údaje, které vyžadují zdravotní pojišťovny pro to, aby léčba proběhla dle současných indikací ZP.

Indikace inhibitorů PCSK9 jsou v zásadě dvě. Buď se jedná o pacienta, který má manifestní KV onemocnění, v důsledku toho velmi vysoké KV riziko a nedosahuje cílových hodnot, nebo jde o pacienta s familiární hypercholesterolémií. Formulář obsahuje všechny základní důležité údaje o pacientovi a jeho léčbě. „Podrobně je třeba vyplnit přehled dosavadní hypolipidemické léčby pacienta, protože to je to, co ZP zkoumá. Požaduje se důkaz o tom, že pacient byl léčen alespoň dvěma různými statiny. Pokud má pacient statinovou intoleranci, je třeba zapsat příznaky, a v případě, že nepoužijeme ezetimib, vyplníme zdůvodnění o jeho nepoužívání,“ popsala prof. Cífková postup při vyplňování formuláře.

Nakonec je u pacienta indikována léčba inhibitory PCSK9 a je zapsáno datum zahájení léčby a dávkování. V této části formuláře je hned kolonka pro zapsání hodnoty lipidů ve 12. týdnu terapie. Pacienti jsou standardně kontrolováni po 12 týdnech, protože v případě jednoho přípravku lze přikročit k navýšení dávky. Nicméně rozhodnutí, zda pacient bude, nebo nebude pokračovat v léčbě inhibitory PCSK9, padá až ve 24. týdnu, kdy je opět zapsána dosažená finální hodnota lipidů.

Používání formuláře, jehož kolonky jsou připraveny tak, aby byla splněna současná indikační kritéria zdravotních pojišťoven, se lékařům TN velmi osvědčilo, a jak prof. Cífková uvedla, s kolegy se o něj rádi podělí.

Zkušenosti s indikací inhibitorů PCSK9 ve FN Olomouc

Do prostředí akutní kardiologie a zkušeností s indikací inhibitorů PCSK9 přímo v praxi zavedl posluchače ve své přednášce prof. MUDr. Martin Hutyra, Ph.D., FESC, z FN Olomouc. Jak na případech z praxe prezentoval, ani pacient po opakované KV příhodě, který je poučený, ale nemá motivaci a adherenci k adekvátní léčbě, nemá dobré vyhlídky. „Jedinec, který dosáhne 60 let věku a je dosud zdráv, má před sebou zhruba 20 let života. Pokud má ale v tomto věku nějaké manifestní KV onemocnění, pravděpodobnost přežití se v době, kdy dosáhne 60 let, markantně snižuje. Dnes již ale máme k dispozici řadu prostředků, jak této progresi zabránit,“ uvedl prof. Hutyra.

Riziko rekurence KV příhod kontinuálně narůstá. Klíčový je první rok, ale i ve druhém, třetím nebo čtvrtém roce po předchozím IM kumulativně narůstá riziko velkých KV katastrof, kterým bychom se podle lékaře měli pokusit zabránit, ať farmakologicky, nebo cílenou nefarmakologickou intervencí. Jak je prof. Hutyra přesvědčen, je třeba více zapracovat na tom, aby pacient přemýšlel o ukončení kouření, aby byl edukován o tom, že má mít přiměřenou pohybovou aktivitu a dietní režim, který povede k adekvátní kontrole hmotnosti. Důležitá u těchto pacientů je i psychosociální podpora. Příběh totiž zdaleka nekončí propuštěním pacienta z kliniky a první ambulantní kontrolou, která nastává v určité časové fázi po propuštění z hospitalizace. Proto je pacientům, kteří jsou ochotni spolupracovat a uvažovat o změně životního stylu, v rámci FN Olomouc nabídnuta přímá intervence v ambulanci preventivní kardiologie, která se nemusí odehrávat pouze v ordinaci a poskytuje komplexní péči v oblasti prevence a léčby ovlivnitelných rizikových faktorů KV onemocnění, např. pomoc při léčbě závislosti na tabáku, program řízené redukce hmotnosti nebo kardiorehabilitace.

Taktika léčby inhibitory PCSK9 ve FNOL:

• jedná se o centrové léky, které je nutno předepisovat pouze na speciální žádanky v Qi systému FNOL,
• je nutné absolutně dodržovat indikační kritéria dle SPC jednotlivých přípravků,
• v dokumentaci pacienta musí být jednoznačně definována stávající hypolipidemická terapie včetně ev. nepoužití ezetimibu a dosažené hodnoty LDL a kompl. lipidového spektra,
• jistě pouze u kompliantních pacientů s předpokladem dlouhodobé perzistence k terapii,
• kontrola lipidů za 12 týdnů po zahájení terapie a uvedení v dokumentaci,
• jsou také jasně stanoveny podmínky, kdy je indikováno léčbu ukončit.

U pacienta ve velmi vysokém riziku je nutné již při hospitalizaci naplánovat režim faktorů, které je třeba ovlivnit. Této problematice se věnuje souhrn doporučení (ESC z roku 2019) pro dlouhodobou péči o nemocné po IM, který velmi prakticky shrnuje, jak u těchto pacientů postupovat. Jasně je zde naznačena kontrola lipidogramu z hlediska frekvence, definován je léčebný cíl pro hypolipidemika, znázorněna je zde i kaskáda jednotlivých hypolipidemických léků, které směřují k indikaci inhibitorů PCSK9, a pozornost je třeba věnovat i specifickým podmínkám úhrady pro tuto léčbu.

Jak prof. Hutyra uvedl, při snaze snižovat LDL cholesterol (LDL‑C) pod 1 mmol/l není třeba se obávat. Existuje dostatek důkazů, že čím nižší hodnoty, tím lépe. Víme také, že např. novorozenci mají LDL‑C pod 1 mmol/l, že pacienti, kteří užívají tyto léky, nemají žádné zásadní komplikace nebo že existují genetické odchylky, které jsou charakteristické snížením produkce nebo zvýšením katabolismu LDL‑C a jsou často spojeny s dlouhověkostí.

„Intenzivní snížení koncentrace LDL cholesterolu je základní komponentou sekundární prevence po IM a cílem jsou hodnoty pod 1,4 mmol/l a současně snížení o 50 procent výchozí hodnoty. Čím nižší hodnoty LDL‑C dosáhneme, tím lépe. Pro hypolipidemika existují kvalitní a dostatečné důkazy, které prokazují jejich účinnost a bezpečnost ve snížení rizika KV příhod. Základem léčby je intenzivní statinová terapie. Inhibitory PCSK9 jsou novým léčebným prostředkem, který může významně snížit riziko KV příhod. Velmi nízké hodnoty LDL‑C i pod 1 mmol/l jsou bezpečné,“ shrnul prof. Hutyra.

Čím níže a čím dříve, tím lépe

Na význam dlouhodobé péče o nemocné po AKS a na to, jaké místo zde mají inhibitory PCSK9, se ve své přednášce zaměřil i prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z Centra preventivní kardiologie III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, podle něhož je otázkou, nakolik si tito nemocní za svůj stav mohou sami, protože o sebe dostatečně nepečují a nedodržují léčbu, a nakolik pomohou další změny ve stávajícím systému. Poslední observační data z ČR totiž uvádějí, že kontrola dyslipidémie v sekundární prevenci nebo u pacientů s familiární hypercholesterolémií je u nás stále ještě hodně vzdálená od doporučených cílů.

Zamýšlíme‑li se nad pacienty s AKS, je jisté, že nejde o homogenní skupinu. Ne všichni musejí být nadále sledováni v kardiocentru. Ti, kteří jsou charakterizováni nižším věkem a celkově nižším rizikovým statusem, mohou mít docela dobrou prognózu, i když jsou sledováni stávajícím systémem péče. Co lze ale udělat pro ty, kteří cestují po trajektoriích mnohem méně příznivých a kteří se rekurence dožívají velmi často?

„Již dnes umíme identifikovat osoby, které po prodělaném AIM budou mít vyšší riziko rekurence, takže můžeme vybrat pacienty, kterým se budeme speciálně věnovat. Nejde přitom jen o charakteristiky týkající se jednotlivých vlastností a historických událostí v anamnézách, jedná se i o úroveň péče, kterou nastavíme a nemocným po AKS poskytneme. Nezbytná je zde komplexnost péče, která se zdaleka netýká jen farmakoterapeutické intervence a dyslipidémií,“ zdůraznil prof. Vrablík.

Jak tedy zkrátit cestu k úspěšné prevenci KV příhody nebo zabránění její rekurenci? Je pravda, že perkutánní koronární intervence rozhodně zachraňuje životy, ale sama o sobě nestačí. Ani skvěle revaskularizovaný myokard nemusí zaručit dlouhý a spokojený život. Jak prof. Vrablík zdůraznil, rozhoduje i to, co se stane následně – nevyužijeme‑li potenciálu všech dalších možností, které v dlouhodobé následné péči máme, pak bude prognóza nemocného i nadále špatná.

Jak připomíná, již stávající doporučené postupy říkají, že bychom měli zvážit intenzivní hypolipidemickou léčbu v rámci předléčení nemocného v přípravě před perkutánní koronární intervencí. To však zatím (zřejmě vzhledem k nižší úrovni doporučení nebo z praktických důvodů) k rutině nepatří. Přesto dnes máme doklady o tom, že nemocným, kteří jsou v kontextu AKS okamžitě zaléčeni vysoce intenzivní statinovou terapií, tato léčba prospívá.

Řada studií shrnutých i v metaanalýzách jednoznačně potvrzuje prognostický benefit pacientů, kterým je včasně podána vysoce dávkovaná intenzivní statinová terapie. „Dnes víme, že máme vést nemocné k velmi agresivním léčebným cílům. Víme to proto, že jsme schopni snížit koncentrace aterogenních lipidů do závratných nížin, což nám před érou monoklonálních protilátek blokujících aktivitu PCSK9 nebylo umožněno. Nyní se ptáme, zda bychom pro nemocné mohli udělal ještě více v případě, že jejich koncentrace aterogenních lipidů snížíme rapidně, rychle a velmi výrazně,“ uvedl prof. Vrablík. Jak dodává, doporučené postupy na základě evidence jasně říkají, že máme být velmi aktivní, nemáme vyčkávat a eskalaci hypolipidemických intervencí zbytečně odkládat. Poprvé jsou zde i časové faktory, doporučující kontroly nemocných již po měsíci. Zde je to podle prof. Vrablíka zejména problém organizace péče, protože takovýto časový harmonogram klade vyšší nároky na dostupnost péče a bude třeba kapacity nastavit tak, aby ke kontrolám mohlo docházet časně, jak se již děje např. ve FN Olomouc nebo v Thomayerově nemocnici.

Na otázku, proč bychom se měli snažit aterogenní lipidy snižovat do neměřitelných hodnot a jaké pro to máme důkazy, hledejme odpovědi v dosavadních studiích. Akutní podání PCSK9i již bylo zkoumáno, ale pochopitelně ještě nejsou data o tom, jaký vliv na prognózu taková terapie přináší. Zatím víme, jak rychle a dramaticky přidání inhibitorů PCSK9 funguje. V případě studie EVOPACS s evolokumabem vidíme, jak tato léčba vede k rychlé supresi hodnot lipidů, kdy již v okamžiku propuštění z hospitalizace mají nemocní redukci koncentrací, která je na úrovni doporučených terapeutických cílů. „U nemocných během pár hodin klesá koncentrace aterogenních lipidů o 50 a více procent. Takto rychlou hypolipidemickou intervenci jsme před příchodem inhibitorů PCSK9 neměli k dispozici. Rychlý efekt je velice důležitý a zatím jen předpokládáme, jaký bude mít akutní pokles koncentrace aterogenních lipidů vliv na vulnerabilní aterosklerotický plát, který je podkladem většiny AKS. Předpokládáme, že urychlené snížení koncentrací lipidů povede k rychlé stabilizaci plátů a zlepší akutní, ale nakonec i dlouhodobou prognózu nemocných, protože naším cílem je aterogenní lipidy z plazmy opravdu prakticky eliminovat,“ vysvětlil prof. Vrablík.

Existují již první doklady dokumentované zobrazovacími metodami, např. optická koherenční tomografie ukazuje vliv evolokumabu (v dávce 140 mg každé dva týdny) na charakteristiky plátů, které byly hodnoceny právě optickou koherenční tomografií. Je zřejmé, že charakteristiky se při velmi výrazné redukci aterogenních lipidů pozitivně mění, klesá nejen hodnota lipidů, ale i zánětlivá aktivita plátů. Teprve se ukáže, zda se nám v brzké době podaří sehnat data, která ukáží, jaký je vliv na prognózu průběhu AKS, pakliže budeme moci tuto terapii aplikovat.

Jak prof. Vrablík uzavřel, ke zkrácení cesty nemocného ke správné KV prevenci je vedle nových léků potřeba také stimulovat lékaře v kardiocentrech, aby zavedli centra preventivní kardiologie, tedy místa, kde budou pacienti moci spolehlivě nalézt správnou péči po prodělaném AKS.

Zdroj: MT