Jak číst výsledky klinického hodnocení ADACTA

Biologické léčivé přípravky umožnily v posledních deseti letech skutečný převrat v léčbě revmatoidní artritidy (RA). Přesto ani v současné době neztrácí metotrexát (MT X) svou výsadní roli, jednak zůstává přípravkem první volby pro nově diagnostikované nemocné s RA a jednak by zároveň – z důvodu lepší účinnosti – měla být všechna dosud registrovaná biologika podávána v kombinaci s ním. Někteří nemocní ale MT X nesnášejí, nebo je u nich toto léčivo kontraindikováno. U takových pacientů je pak léčba biologickým přípravkem podávána buď v kombinaci s jiným chorobu modifikujícím lékem, nebo jako monoterapie. Podle údajů ze zahraničních registrů je v současné době asi třetina nemocných s RA na biologické léčbě léčena monoterapií.

V zemích EU je v současnosti pro léčbu RA registrováno celkem osm biologických přípravků, pět patří mezi blokátory TNFα a tři mají jiný mechanismus účinku. U nemocných s nesnášenlivostí nebo s kontraindikací léčby metotrexátem mohou být použity v monoterapii čtyři z nich (etanercept, adalimumab, certolizumab pegol a tocilizumab). Na základě provedených klinických hodnocení se zdá, že v kombinaci s MTX jsou biologické přípravky srovnatelně účinné. Ovšem studie s různými biologickými přípravky se lišily svým designem, hodnocenými parametry i populací zařazených nemocných, a proto nelze jejich výsledky přímo porovnat. V poslední době byly proto vypracovány matematické metody umožňující nepřímé porovnání účinnosti biologických léčiv, ale ani takto získané informace nemůžeme považovat za jednoznačně průkazné. Navíc účinnost biologických léčiv v monoterapii a v kombinaci s MTX nebo s jiným chorobu modifikujícím lékem se může významně lišit. Jedinou cestou, jak spolehlivě porovnat dvě různá léčiva mezi sebou, je přímé srovnání.

Klinické hodnocení ADACTA poskytuje první přímé porovnání účinnosti monoterapie dvěma biologickými přípravky s různým mechanismem účinku. Srovnáván byl přípravek tocilizumab s nejčastěji předepisovaným blokátorem TNFα, adalimumabem. Klinické hodnocení bylo navrženo tak, aby umožnilo zjistit, který z podávaných přípravků je účinnější. V klinickém hodnocení ADACTA bylo randomizováno celkem 326 nemocných s vysokou aktivitou onemocnění (tab. 1), kteří z různých důvodů nemohli dostávat MTX, k léčbě adalimumabem (ADA) nebo tocilizumabem (TCZ) v běžných dávkách. Všechny chorobu modifikující léky byly vysazeny před zahájením studijní léčby, žádný z nemocných nebyl v minulosti léčen biologiky. Hlavním sledovaným parametrem byla klinická odpověď hodnocená pomocí změny kompozitního skóre DAS 28 v týdnu 24. Rentgenová progrese nebyla, vzhledem ke krátkému trvání sledování, hodnocena.

Léčbu předčasně ukončilo 24 nemocných (15 %) léčených tocilizumabem a 28 (17 %) léčených adalimumabem. Příčinou byly nežádoucí účinky (9 ve skupině TCZ, 10 ve skupině ADA), úmrtí (2 ve skupině TCZ), nedostatek účinnosti (7 ve skupině TCZ a 14 ve skupině ADA) a odmítnutí léčby nebo nespolupráce pacienta (6 v obou skupinách). Průměrná změna skóre aktivity DAS 28 byla ve skupině léčené tocilizumabem ‑3,3 a ve skupině léčené adalimumabem ‑1,8 (p < 0,0001), rozdíl v klinické odpovědi mezi oběma skupinami nemocných byl patrný již po osmi týdnech léčby (graf 2). V době ukončení sledování, po 24 týdnech, bylo ve stavu nízké klinické aktivity (DAS 28 ≤ 3,2) 51,5 % nemocných léčených tocilizumabem, ale pouze 19,8 % pacientů na adalimumabu. Remise (definované jako DAS 28 ≤ 2,6) dosáhlo 39,9 % nemocných léčených tocilizumabem a jen 10,5 % léčených adalimumabem (p < 0,0001 pro obě srovnání) (graf 3). Vzhledem ke svému mechanismu účinku má tocilizumab výrazný vliv na koncentraci CRP. Proto byla provedena post‑hoc analýza užívající k posouzení aktivity onemocnění místo indexu DAS 28 kompozitní skóre CDAI (Clinical Disease Activity Index), které nezohledňuje hodnotu reaktantů akutní fáze. I při tomto srovnání byla léčba tocilizumabem významně účinnější (graf 4). V posledních letech je samozřejmostí posuzovat odpověď na léčbu i podle toho, jak je subjektivně vnímána pacienty. K tomuto účelu byl v klinickém hodnocení ADACTA použit standardizovaný dotazník HAQ (Health Assessment Questionnaire), výsledky hodnocené pomocí tohoto dotazníku ukazuje graf 5.

Výskyt nežádoucích účinků, včetně závažných, byl v obou skupinách srovnatelný (tab. 2). Elevace transamináz, zvýšení koncentrace LDL cholesterolu a pokles počtu neutrofilů byly častější u nemocných léčených tocilizumabem. Ve skupině léčené tocilizumabem byla zaznamenána dvě úmrtí, která nebyla dávána do souvislosti s podávanou léčbou (předávkování drogami a náhlá smrt).

Na základě těchto robustních výsledků můžeme konstatovat, že v monoterapii je tocilizumab statisticky a především klinicky významně účinnější než adalimumab. Tocilizumab již v předchozích klinických hodnoceních prokázal velmi dobrou účinnost v monoterapii a zůstává i nadále jediným biologickým přípravkem, který je prokazatelně účinnější než metotrexát. I nadále samozřejmě platí obecné doporučení podávat při léčbě revmatoidní artritidy biologické přípravky v kombinaci s MTX. Ovšem pokud jsme u nemocných s kontraindikací nebo intolerancí MTX nuceni podávat biologické léčivo v monoterapii, jeví se tocilizumab, díky publikovaným výsledkům klinických hodnocení, jako racionální volba.

Zdroj: Medical Tribune