Jak jde čas s autologní transplantací krvetvorných buněk

Redakce Medical Tribune hovořila s prof. MUDr. Markem Trněným, CSc., přednostou I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN Praha, o autologní transplantaci krvetvorných buněk a terapii CAR‑T.

• Vaše klinika si nyní připomíná již dvoutisící autologní transplantaci krvetvorných buněk (ASCT). Jak se v čase vyvíjí její indikace a jaké je její současné postavení?

My jsme první takovou transplantaci provedli v prosinci roku 1993, ta dvoutisící proběhla 8. října 2021. Jde tedy o program, který trvá 28 let. Od začátku byly hlavní indikací pro ASCT lymfomy, následované mnohočetným myelomem. Dále se transplantovali například nemocní s chronickou lymfocytární leukémií nebo akutní myeloidní leukémií. Časem se ukázalo, že je možné využít jinou, méně náročnou metodu pro léčbu těchto chorob. Zpočátku byl také velký boom vysokodávkované chemoterapie spojené s ASCT pro karcinom prsu, od toho se relativně záhy upustilo. Celou dobu kolísá indikace autoimunitních chorob, jednu dobu to byla roztroušená skleróza, měli jsme nemocné se systémovým onemocnění pojiva, respektive sklerodermií. Vysokodávkovaná terapie se používá ke zničení imunitního systému, pacient přečká s pomocí ASCT toto období a následně dochází k restartu imunitního systému. My si slibujeme, že tento restart již nebude provázen chybou, která vyvolávala autoimunitní onemocnění, pro které se ten pacient léčil.

• Mnohočetný myelom a z velké části i non‑Hodgkinovy lymfomy jsou onemocněním starších lidí. Co se dá dělat pro to, aby autologní transplantaci mohli podstoupit i pacienti ve vyšším věku, aniž by je neúměrně zatížila?

Naše zkušenost za těch téměř třicet let s autologní transplantací je taková, že tento výkon musí být indikován včas. Není to samospásná metoda, je to součást léčebné strategie, ať již v době léčby první linie, po diagnóze, nebo v době léčby relapsu, recidivy onemocnění.
Když je pacient výrazně předléčen, tak i transplantaci hůře snáší a ta má menší efekt. Přece jenom je také zapotřebí vybírat pacienty, kteří jsou fit, kteří jsou schopni zvládnout poměrně náročné potransplantační období s řadou komplikací. Z pacientů do 60 let věku toho drtivá většina schopná je, většina také mezi 60. a 65. rokem, ale nad 65. rok již skutečně musíme velmi pečlivě selektovat. Transplantovali jsme pacienty nad 70 let, ale tyto nemocné už bychom spočítali na prstech rukou, protože ti pacienti skutečně musejí být ve velmi dobrém stavu. Samozřejmě nemocným, kteří k ASCT nesměřují, je nabídnuta jiná možnost léčby. Ale tak je to vždycky. Obecně je nemocnému vždycky nabídnuta taková možnost léčby, která v tom jeho kontextu vede k co nejlepšímu efektu. Na druhou stranu také nemá cenu transplantovat mladé lidi jenom proto, že jsou mladí, a vystavovat je riziku zbytečně. Věkový medián pacientů se ale od toho roku 1993 až do dnešních dnů zvýšil o 12 let, to znamená, že transplantujeme starší pacienty. Je to dáno zlepšením podpůrné terapie, ale také lepší indikací těch pacientů a posazením transplantační medicíny do kontextu celé léčebné strategie.

• Co vyplývá z prvních zkušeností s terapií CAR‑T

Vaše pracoviště má první zkušenosti s terapií CAR‑T, tedy s léčbou založenou na geneticky upravených vlastních pacientových lymfocytech. Zatím jde o dvanáct nemocných. Mohl byste shrnout, co z těchto zkušeností vyplývá?

CAR‑T cell terapie představuje terapii pacientovými vlastními T lymfocyty, které jsou uměle vybaveny chimérickým antigenním receptorem. Ten se do těch buněk dostává genetickou manipulací. Jde o terapii, která skýtá nadějnou možnost pro vysoce selektovanou skupinu pacientů, v tuto chvíli pro pacienty s difuzním velkobuněčným lymfomem, s akutní lymfoblastovou leukémií a s lymfomem z plášťových buněk. Naše zkušenost na těch prvních dvanácti pacientech je velmi dobrá. I nemocní, u kterých v podstatě „nebyla naděje“, na tu terapii odpověděli. Ale také jsme se naučili, že to není samospásná metoda. Už v prvních studiích se ukázalo, že v průběhu prvního půlroku dochází k selhání této terapie u 50 procent pacientů. Těch nemocných, u kterých kompletní remise vydrží, je ale podstatně více, než lze dosáhnout v tuto chvíli nějakou jinou metodou. Tzn. 40 až 45 procent pacientů může dlouhodobě přežívat bez známek choroby. V době před CAR‑T to v této populaci pacientů bylo zhruba pouze kolem deseti, patnácti procent.

• CAR‑T je spojena s nezanedbatelnou toxicitou, nemocné ohrožuje především syndrom z uvolnění cytokinů a neurotoxicita. Do jaké míry jste se s tím zatím potýkali?

My jsme se na to samozřejmě připravovali. Je to týmová spolupráce, to znamená, spolupracují s námi neurologové, spolupracují s námi lidé z anesteziologického oddělení. Ale musím říct, že naštěstí jsme do této chvíle žádnou jejich pomoc nepotřebovali. Syndrom z uvolnění cytokinů je častější a výraznější, než třeba vídáme při použití bispecifických protilátek, ale je zvládnutelný. Jsou i pacienti, u nichž se prakticky neobjevil nebo jeho stupeň byl velmi nízký, projevilo se to velmi mírně. Těžší neurologickou toxicitu jsme dosud naštěstí nezaznamenali.

• Jak těžké je pro centrum získat všechny potřebné certifikace a vyhovět všem administrativním nárokům, aby mohlo program CAR‑T reálně spustit?

Je to určitě hodně dlouhá práce. My jsme ještě v trošku zvláštní situaci, protože na buněčné terapii, na transplantacích spolupracujeme s Ústavem hematologie a krevní transfuze, za což jsme jim hluboce vděčni. Oni provádějí aferézu a také mrazí ty buňky. Jinak samozřejmě je zapotřebí dostatečné personální a prostorové vybavení. Jednoznačně musí být nastavena multidisciplinární spolupráce. Všechno je zapotřebí dokumentovat, všechno je zapotřebí mít podchyceno, je nutné vědět, co se s buňkami toho daného pacienta v každý okamžik děje. Nemocnice na to musí být připravena jako celek. Vzhledem k tomu, že máme poměrně rozsáhlé zkušenosti z řady dalších klinických programů, ať už toho transplantačního, ať už z řady klinických studií, tak už jsme v podstatě všechny požadované parametry splňovali a bylo třeba jenom tomu věnovat čas tak, aby to bylo výsledně akceptováno.