Jak moderní léčba mění osudy diabetiků

Dvacítka předních osobností světové diabetologie v něm přednášela před zcela zaplněným největším sálem vídeňského kongresového centra, pojmenovaném po Sigmundu Freudovi:

- o možnostech prevence diabetu změnami životního stylu i časnou medikamentózní léčbou;

- o vlivu nových léčebných přístupů spjatých s analogy GLP‑1 (inkretiny);

- o možnosti dosahování stanovených terapeutických cílů současně s minimalizací rizika hypoglykémií, hmotnostních přírůstků a lékových interakcí moderními inzulinovými analogy.

Mottem symposia bylo slovo „změna“. Hovořilo se o tom, zda je možno změnit současný standard léčby diabetu za pomoci nové skupiny léků – inkretinů –, zda lze změnit poměr mezi prospěchem a riziky léčby při snaze o dosahování terapeutických cílů a – last but not least – také o tom, lze‑li změnit naději jednotlivců i populací se diabetu vyhnout; tedy má‑li smysl hovořit o prevenci diabetu. Symposium totiž vycházelo z ne zcela běžného přesvědčení, že diabetes nemusí být nevyhnutelnou diagnózou a že i jeho průběh a progrese jsou ovlivnitelné; v tomto duchu se nesla všechna jeho sdělení a podobně vyzněly i jeho závěry. Jak mění diabetes

časná intervence Že modifikace životního stylu

Že modifikace životního stylu skutečně mohou u osob s poruchou metabolismu glukózy oddálit nástup diabetu, ukázal hned v úvodním sdělení J. Tuomilehto (Finsko); ostatně za motto svého sdělení zvolil slogan „mission possible“. Připomněl, že o možnosti prevence diabetu modifikacemi životního stylu hovořil už slavný Elliot P. Joslin (článek v NEJM z roku 1921), avšak dnes ji podkládají tvrdá data. Zatím platí, že zhruba u 50 % osob s porušenou glukózovou tolerancí se během deseti let rozvine diabetes. Nicméně ve studii Finish Diabetes Prevention Study se během průměrné doby sledování 3,2 roku jen ovlivněním příjmu tuků, vlákniny, zvýšením tělesné aktivity a redukcí tělesné hmotnosti dosáhlo nejen zlepšení metabolických a klinických parametrů, ale především redukce incidence nového diabetu – relativní riziko pokleslo o plných 58 % (!), přičemž křivky se začaly rozevírat již během prvního roku.

Ukazuje se přitom, že Finové nejsou jiní než Američané, Číňané či jiné etnické skupiny – k podobným výsledkům totiž dospěly studie v USA, Číně či Indii, kde snížení relativního rizika nového diabetu činilo 29 až 67 procent. Důležité je, že lepší výsledky lze pozorovat s přibývajícími léty nejen u těch, kdo zdravěji žijí nadále, ale i u těch, co později poněkud poleví. Svůj význam mají i relativně malé změny – když si např. člověk místo jedné sušenky denně dopřeje denně 1 km chůze, pak místo příjmu 18 250 kcal/rok tutéž energii vydá, a místo váhového přírůstku 2,5 kg dosáhne stejně velkého úbytku.

Protože však takové změny nejsou řešením pro všechny, přinesl vzápětí M. Natrass přehled medikamentózních možností oddalujících nástup diabetu. Na výsledcích studií z USA (US Diabetes Prevention Program), Číny i Indie ukázal potenciál oddálit nástup diabetu u metforminu, na výsledcích studie NIDDM vliv akarbózy, na datech ze studií ACT‑NOW a DREAM pozitivní efekt glitazonů a konečně na studii XENDOS vliv orlistatu. Jestliže tedy modifikace životního stylu může snížit relativní riziko nového diabetu o 29 až 67 %, u metforminu je to 26 až 65 %, u akarbózy 25 až 83 %, u glitazonů 40 až 81 % a u orlistatu 50 procent. Medikamentózní intervence je tedy vhodná především u vysoce rizikových pacientů.

Jak již bylo řečeno, i přes všechnu snahu se u většiny osob s porušenou glukózovou tolerancí nakonec diabetes rozvine, a je tedy třeba jej nejen účinně léčit, ale také zvládat jeho konsekvence a s ním spojené komplikace, především mikro‑ a makrovaskulární.

Platí přitom, že riziko těchto komplikací roste s rostoucí koncentrací HbA1c a že právě na kardiovaskulární komplikace umírá více než 75 % všech diabetiků.

Modifikace životního stylu by tedy měly být první linií u nízkorizikových, ale nejspíše i u vysoce rizikových nemocných. Při rychlém úbytku beta‑buněk se ovšem u vysoce rizikových pacientů medikamentózní intervence doporučuje hned jako první linie. U všech pacientů je indikací k zahájení farmakoterapie stav, kdy pouhá snaha o modifikaci životního stylu selže.

Nad tím, zda lze ovlivnit progresi diabetu časným zahájením intervence a intenzivní kontrolou glykémie u nově diagnostikovaných nemocných, se na základě výsledků studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) a její extenze zamýšlel její hlavní investigátor R. R. Holman. Studie UKPDS jako první rozsáhlá klinická studie prokázala možnost prevence komplikací diabetu 2. typu, zejména diabetické retinopatie a nefropatie, intenzivnější a účinnější kontrolou jak glykémie, tak krevního tlaku oproti terapii konvenční.

V letech 1977 až 1997 do ní bylo ve třiadvaceti centrech zařazeno 5 102 pacientů s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu a podařilo se v ní prokázat, že hlavní diabetické komplikace, dříve považované za nevyhnutelné, lze významně omezit pouhým zkvalitněním kontroly glykémie (tehdy sulfonylureou, metforminem či inzulinem) a krevního tlaku (inhibitorem ACE nebo beta‑blokátorem). Výsledky této dvacetileté studie, publikované v roce 1998, zásadním způsobem změnily celou péči o diabetiky a staly se základem dodnes platných doporučených postupů (byť samozřejmě později bylo nutno řešit některé problémy spojené s riziky hypoglykémií či hmotnostních přírůstků). Po skončení studie se její účastníci vrátili do standardní péče svých lékařů, investigátoři z Oxford University v čele s prof. R. R. Holmanem již nadále nezasahovali do jejich léčby, rozhodli se však dále sledovat jejich osud.

V článku v NEJM v roce 2008 pak ukázali, že zatímco statisticky významný efekt snížení krevního tlaku již prokázat možno nebylo, efekt včas zahájené a intenzivně vedené kontroly glykémie – a to v poklesu všech ukazatelů (–12 vs. –9 %), mikrovaskulárních komplikací (–25 vs. –24 %), infarktů myokardu (–16 vs. –15 %) a celkové úmrtnosti (–6 vs. –13 %) – přetrvává i po dalších deseti letech, tedy na konci třetího desetiletí; zvláště dobré výsledky byly zaznamenány u nemocných léčených metforminem.

Autoři studie považují její výsledky za důkaz, že včasně zahájená (co nejdříve po diagnóze diabetu 2. typu) a optimálně vedená kontrola glykémie přináší léčeným pacientům dlouhodobý prospěch ve významném poklesu komplikací – pokles rizika mikrovaskulárních komplikací, incidence infarktů i celkové úmrtnosti byly patrné i po deseti letech od ukončení studie. Na základě těchto výsledků se začalo hovořit o „efektu dědictví“ či metabolické paměti.

Konečně J. Meier (Německo) ukázal, že časná intervence může u diabetiků 2. typu ovlivnit dlouhodobý osud beta‑buněk. Platí totiž, že se v důsledku deficitu beta‑buněk rozvíjí nejen diabetes prvního, ale i druhého typu. V prvním případě činí tento deficit cca 99 %, ve druhém asi 65 %, nejspíše v důsledku zvýšené apoptózy.

Pokles sekrece inzulinu z ostrůvků zhoršuje supresi uvolňování glukagonu, a tím se jen dále zvyšuje glykémie. V poslední době se ale také prokázalo, že u člověka dochází až do pozdního věku k replikaci beta‑buněk, rychlost regenerace se však s léty zpomaluje. Replikaci beta‑buněk posiluje a jejich apoptózu snižuje, a tak zvyšuje jejich celkovou masu, glukagon‑like peptid 1 (GLP‑1). Odtud také vznikla představa, že léky na bázi GLP‑1 (inkretiny) mohou při užití v terapii diabetiků přispět k regeneraci masy beta‑buněk, i když k tomu bude nutné delší trvání léčby. Zdrojem regenerace beta‑buněk může být replikace preexistujících buněk, diferenciace kmenových/progenitorových buněk nebo transdiferenciace sekrečních buněk.

Jak mění diabetes terapie na bázi GLP‑1

Poslední desetiletí léčby diabetu je spjato s rozvojem užití terapie na bázi inkretinů, který – jak ukazuje začátek dalšího desetiletí – stále ještě pokračuje. Jako inkretiny označujeme dva hormony produkované v tenkém střevě – glukagon‑like peptid 1 (GLP‑1) a gastrický inhibiční polypeptid (GIP).

A právě charakteristikou GLP‑1 a jeho významu u diabetu 2. typu spolu s přehledem dnes dostupných analog GLP‑1 zahájil tuto část symposia M. Nauck (Německo). Ukázal, že u většiny diabetiků 2. typu je přítomna dysfunkce inkretinového systému, projevující se nedostatečným vzestupem GLP‑1 po požití potravy a sníženou citlivostí beta‑buněk pankreatu na účinky GIP a částečně i GLP‑1. Dvěma novými skupinami látek ovlivňujícími diabetes 2. typu prostřednictvím dráhy GLP‑1 jsou jednak inhibitory dipeptidyl‑peptidázy 4 (DPP‑4), které inhibují enzym způsobující rychlou degradaci a inaktivaci GLP‑1 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin), jednak inkretinová mimetika (exenatid, taspoglutid a liraglutid).

Ukazuje se přitom, že pomocí injekčních inkretinových mimetik lze dosáhnout významnějšího poklesu HbA1c i tělesné hmotnosti. Restituce účinků GLP‑1 podáváním agonistů GLP‑1 (látek napodobujících účinky GLP‑1) vede u diabetiků 2. typu k významnému snížení glykémie a glykovaného hemoglobinu díky zvýšené stimulaci inzulinové sekrece a poklesu koncentrací glukagonu, který glykémii významně zvyšuje. Při podávání agonistů GLP‑1 dochází i ke snížení příjmu potravy, zpomalení vyprazdňování žaludku, k poklesu tělesné hmotnosti a také k mírnému snížení systolického i diastolického krevního tlaku.

Takováto kombinace účinků je v rámci stávajícího portfolia antidiabetických léků včetně inzulinu unikátní. Pokles tělesné hmotnosti odlišuje agonisty GLP‑1 od většiny ostatních antidiabetik, která obvykle tělesnou hmotnost spíše zvyšují. Její snížení vede nezávisle na dalších přímých účincích těchto léků ke zlepšení inzulinové senzitivity, koncentrací sérových lipidů a umožňuje také mnohdy redukci dávek dalších antidiabetických léků.

Druhou zásadní výhodou agonistů GLP‑1 je fakt, že jejich účinek je komplementární k účinkům dalších perorálních antidiabetik. Lze je tedy velmi výhodně kombinovat například s metforminem, deriváty sulfonylurey, glitazony a dalšími léky. Po exenatidu v těchto týdnech vstupuje na trh v zemích Evropské unie včetně České republiky liraglutid (Victoza, Novo Nordisk). Delší poločas liraglutidu oproti exenatidu umožňuje jeho injekční podávání jednou denně.

V návaznosti na to J. Vora (Velká Británie) shrnul nejnovější výsledky studií s liraglutidem v rámci série klinických studií programu LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), který prokázal jeho schopnost účinné kontroly glykémie při minimálním riziku hypoglykémií a minimálních až nulových přírůstcích hmotnosti.

Studie LEAD 1 prokázala významně vyšší účinnost liraglutidu přidaného do kombinace k derivátu sulfonylurey glimepiridu ve srovnání s rosiglitazonem.

Ve studii LEAD 2 vedla kombinace liraglutidu s metforminem k významně lepší kompenzaci diabetu ve srovnání s kombinací metforminu s glimepiridem.

Rovněž monoterapie liraglutidem zlepšila kompenzaci diabetu více než glimepiridem (LEAD 3).

Studie LEAD 4 prokázala signifikantní zlepšení kompenzace diabetu při přidání liraglutidu do kombinace s metforminem a rosiglitazonem. Velmi zajímavé pro vymezení postavení agonistů GLP‑1 v léčbě diabetu jsou výsledky studie LEAD 5, které srovnávaly účinnost kombinace metformin‑glimepirid‑liraglutid s kombinací metformin‑glimepirid‑inzulin glargin.

Kombinace s liraglutidem byla účinnější při snížení glykovaného hemoglobinu. Navíc na rozdíl od kombinace s glarginem vedla k poklesu tělesné hmotnosti. Ve studii LEAD 6 byl liraglutid přímo srovnáván s dalším agonistou GLP‑1, exenatidem – její výsledky byly ve Vídni prezentovány v samostatném sdělení (viz dále).

Protože však u diabetiků většinou glykémie není jediným faktorem vyžadujícím pozornost a léčebné zásahy, neboť diabetes je spojen s řadou komorbidit a rizikových faktorů, především kardiovaskulárních (zvýšené riziko endoteliální dysfunkce a rozvoje aterosklerózy v souvislosti s hyperglykémií a inzulinorezistencí, dyslipidémií, hypertenzí a obezitou), věnoval se v dalším sdělení M. Davidson (USA) vlivům GLP‑1 na kardiovaskulární systém a vysvětlil, jak léčba založená na GLP‑1 může tento systém pozitivně ovlivňovat, a tak přispívat k poklesu kardiovaskulární úmrtnosti u diabetiků. Vede k tomu – vedle účinné kontroly glykémie bez rizika hypoglykémií – především jejich efekt na pokles tělesné hmotnosti a krevního tlaku.

Pozitivní dopady léčby liraglutidem na kardiovaskulární parametry, jako je tělesná hmotnost a krevní tlak, potvrdil vzápětí i další řečník symposia – S. Cough z Velké Británie – prezentací výsledků metaanalýzy dosud provedených studií s liraglutidem.

A konečně W. E. Schmidt (Německo) porovnal výsledky dosahované v ovlivnění glykémie i neglykemických parametrů dvěma dnes dostupnými inkretiny – exenatidem a liraglutidem – a také výsledky získané při převedení pacientů z exenatidu na liraglutid. Ukázal, že při podávání liraglutidu se dosahuje významnějšího poklesu glykémie a že po převedení z exenatidu na liraglutid glykémie rovněž dále klesá.

Jak mění diabetes dosažení cílových hodnot s minimalizací rizik moderními analogy inzulinu

Je známo, že s postupující progresí diabetu 2. typu, stoupající inzulinorezistencí a klesající masou a aktivitou beta‑buněk je nutno k zajištění dostatečné kontroly glykémie zahájit léčbu inzulinem. Stejně tak je ovšem známo, že současně s tím začíná narůstat riziko hypoglykémií, nežádoucího účinku, jehož se obávají jak lékaři, tak pacienti. Kromě toho navíc výsledky hned několika studií z poslední doby zpochybnily dřívější přesvědčení, že čím nižších hodnot HbA1c se podaří dosáhnout, tím lépe.

Klíčovou se tedy stává otázka, jak správně stanovit cílové hodnoty a jak jich dosahovat bez poklesu bezpečnosti léčby. Tuto část jednání zahájili přehledem dat ze studií UKPDS, ACCORD, ADVANCE a VADT, které významně ovlivnily přístupy k inzulinové terapii pacientů s diabetem 2. typu, N. Marx (Německo) a S. Heller (Velká Británie). Východiskem jejich sdělení bylo zjištění, že diabetes je spjat nejen s hyperglykémií, ale také dalšími rizikovými faktory kardiovaskulárních chorob, které jsou v populaci diabetiků hlavní příčinou úmrtí. Také oni připomněli důležitý závěr extenze studie UKPDS – totiž že příznivý efekt intenzivní léčby diabetu byl zřejmý i dvacet let po jejím zahájení. Jak v této souvislosti hodnotit závěry studií ACCORD, ADVANCE a VADT, podle nichž agresivnější kontrola glykémie kardiovaskulární riziko diabetiků nesnížila, a zejména fakt, že studie ACCORD musela být dokonce pro nárůst celkové úmrtnosti v intenzivně léčené skupině přerušena?

Nejpravděpodobnějším vysvětlením je, že u většiny pacientů byla intenzivní léčba snižující glykémii zahájena příliš pozdě a poté byla spojena s častými epizodami hypoglykémie, s přírůstky tělesné hmotnosti a některými lékovými interakcemi; z toho tedy plyne, že pacienti s diabetem 2. typu by měli dostávat intenzivní terapii snižující glykémii co možná nejčasněji a že by to měla být léčba s minimálním rizikem hypoglykémií, lékových interakcí a hmotnostních přírůstků. Že riziko hypoglykémií lze skutečně významně snížit, až zcela eliminovat, doložil na příkladu moderních inzulinových analog v čele s inzulinem detemir (Levemir) J. S. Christiansen (Dánsko); výsledky studie TITRATE ukázaly, že tento inzulinový analog může při podávání jednou denně u většiny pacientů s diabetem 2. typu dosahovat cílových hodnot HbA1c.

A konečně o tom, že nejde jen o volbu správného preparátu, ale i o otázku jednoduchého titračního algoritmu, přesvědčila práce týmu pod vedením L. Blondea (USA). Protože v poslední době vzbudila značnou pozornost metaanalýza studií s inzulinem glargin, která naznačila možnost vyššího rizika vzniku nádorového bujení, patřila poslední sdělení symposia (M. Natrass z Velké Británie a P. Kurtzhals ze společnosti Novo Nordisk) problematice bezpečnosti inzulinových analog, a zejména pak inzulinů aspart a detemir.

Autoři ukázali, že v ideálním případě musejí být bezpečnost, účinnost a kinetika inzulinových analog srovnatelné s lidským inzulinem. Dvěma klíčovými parametry zabezpečujícími rovnováhu mezi metabolickými a mitogenními účinky inzulinových analog je afinita k receptorům IGF‑1 a rychlost disociace od receptorů inzulinových.

Všechna inzulinová analoga vyvíjená ve výzkumných laboratořích Novo Nordisk se vyznačují nízkou afinitou k receptorům IGF‑1, rychlou disociací od inzulinových receptorů a rovnováhou afinity k IGF‑1 a inzulinovým receptorům srovnatelnou s humánním inzulinem. Jejich mitogenní potenciál je proto mimořádně nízký (11 až 25 % potenciálu humánního inzulinu). Lze tedy konstatovat, že inzuliny aspart i detemir jsou z hlediska molekulární bezpečnosti zcela ekvivalentní humánnímu inzulinu. Potvrzují to ostatně i data ze všech dosud provedených randomizovaných klinických studií.

Nová data o liraglutidu z extenze studie LEAD 6

Ve Vídni byla prezentována mj. i nová data z extenze studie LEAD 6 (fáze 3b), podle nichž vede převedení pacientů z exenatidu (Byetta) na liraglutid (Victoza) k dalšímu významnému zlepšení kontroly glykémie – HbA1c o 0,3 % a glukózy nalačno o 0,9 mmol/l, přičemž navíc dochází i k přídatnému poklesu tělesné hmotnosti (–0,9 kg) a systolického krevního tlaku (–3,8 mm Hg).

Tyto výsledky byly dosaženy během čtrnáctitýdenního prodloužení studie LEAD 6, která přímo porovnávala exenatid ve dvou denních injekcích (10 miligramů) s liraglutidem v jediné injekční dávce 1,8 mg denně. Hlavní investigátor studie prof. Wolfgang Schmidt navíc zdůraznil, že po převedení došlo i k poklesu výskytu hypoglykemických epizod, a upozornil též na snadnost switche – poslední dávku exenatidu lze podat jeden den večer, první dávku liraglutidu hned druhý den ráno.

Výskyt jediného významnějšího nežádoucího účinku léčby – nausey – poklesl v hlavní části i v extenzi studie z 12 až 17 % během prvních týdnů podávání léku na méně než 2 % ve čtrnáctitýdenní extenzi. LEAD byla 26 týdnů trvající randomizovaná studie, která u 389 pacientů porovnávala výsledky pokračující léčby exenatidem s převedením z exenatidu na liraglutid.

Victoza je analog humánního GLP‑1 vyvinutý pro léčbu diabetu 2. typu. Snižuje glykémii jednak stimulací sekrece inzulinu při zvýšených hladinách glukózy v krvi, jednak zpomalováním vyprazdňování žaludečního obsahu. Při jejím podávání dochází k poklesu tělesné hmotnosti a krevního tlaku.

EMEA schválila lék 30. června tohoto roku pro všech 27 zemí EU, a to ke kontrole glykémie u pacientů s DM 2. typu: v kombinaci s metforminem nebo sulfonylureou (SU) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykémie navzdory maximálním dávkám metforminu či derivátů SU v monoterapii, v kombinaci s metforminem a deriváty SU nebo s metforminem a thiazolidindiony u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykémie navzdory této duální léčbě.

Zdroj: Medical Tribune