Jak udržet plodnost po chemoterapii a radioterapii

Chemoterapie nebo radioterapie vážně poškozují primordiální zárodečné buňky i gamety a navozují v zasažených buňkách proces programované smrti apoptózou. V důsledku toho dochází často k subfertilitě nebo infertilitě. Proto se hledají stále nové a účinnější cesty k udržení plodnosti pacientů, kteří se podrobují léčbě nádorových onemocnění.

Kryokonzervace

Nejčastěji je využívána kryokonzervace tkáně gonád, gamet nebo embryí. Kryokonzervace testikulární a ovariální tkáně je považována za experimentální přístup, protože při následném využití primordiálních zárodečných buněk nebo nezralých gamet nelze garantovat s dostatečně vysokou pravděpodobností úspěch. Kryokonzervace spermatu dospělých mužů je rutinní záležitost podobně jako u embryí. Po kryokonzervaci oocytů se už sice s pomocí metod asistované reprodukce podařilo získat řádově asi tisíc novorozenců, ale některá centra asistované reprodukce i nadále považují tento postup spíše za experimentální a nabízejí pacientkám jako alternativu ke kryokonzervaci oocytů kryokonzervaci embryí, a to i v případě že by pro oplození muselo být použito sperma dárce ze spermobanky.

V některých případech může šanci na udržení plodnosti po radioterapii zvýšit ooforopexe, při níž jsou ovaria posunuta mimo předpokládané pole zásahu zářením. Podobně může stínění před radiací ochránit spermatogonie ve varlatech. U žen se delší dobu zkouší během chemoterapie a radioterapie suprese ovariální aktivity pomocí agonistů GnRH. Některé studie naznačují, že se tím vyhlídky na udržení reprodukčních funkcí po chemoterapii výrazně zvyšují.

Inhibitory apoptózy

Pro ochranu ovarií při léčbě nádorového onemocnění provázené chemoterapií nebo radioterapií je v poslední době testována řada léků, které cíleně blokují proces apoptózy v primordiálních folikulech. Proces programované buněčné smrti je spouštěn větším počtem signálních drah. Slibné výsledky přinesly pokusy zacílené na inhibici signálních drah zahrnujících specifické tyrosinkinázy.

Například inhibitor tyrosinkináz imatinib byl s úspěchem otestován na laboratorních myších podrobených razantnímu účinku chemoterapeutik. Podařilo se tak omezit destrukci buněk a oocytů v primordiálních folikulech. Mnohem dále dospěl v testování inhibitorů apoptózy americký tým vedený Jonathanem Tillym z Massachussetts General Hospital a Mary Zelinskou z Oregon Health and Science University. Výsledky jejich posledních testů byly nedávno zveřejněny v lékařském časopisu Fertility and Sterility.

Právě Jonathan Tilly v roce 1997 odhalil, že primordiální folikuly a v nich obsažené oocyty zanikají po chemoterapii apoptózou. Zjistil, že v oocytech je apoptóza spouštěna signální drahou zahrnující enzym sfingomyelinázu. Pokud byl laboratorním myším podán sfingosin-1-fosfát, odolnost primordiálních folikulů a v nich obsažených oocytů vůči apoptóze navozené chemoterapeutikem výrazně vzrostla. V ovariu myší ošetřených sfingosin-1-fosfátem se udržely oocyty schopné oplození.

Podobně zvyšoval sfingosin-1-fosfát odolnost oocytů a primordiálních folikulů vůči vysokým dávkám radioaktivního záření.

Z hlediska humánní medicíny se zdá průlomový experiment, při kterém byl štěp lidské ovariální tkáně transplantován do organismu imunodeficitní myši. Té byl podán sfingosin-1-fosfát a o hodinu později bylo zvíře vystaveno radioterapii. Pokus prokázal proktektivní účinek sfingosin-1-fosfátu i u lidských primordiálních folikulů a oocytů.

Nadějný fingolimod

V nejnovější studii přistoupil Jonathan Tilly k testům na makacích. Proto přizval ke spolupráci Mary Zelinskou, která má s pokusy zaměřenými na reprodukční biologii primátů bohaté zkušenosti. Ve studii byl sfingosin-1-fosfát nahrazen přípravkem FTY720 známým také pod označením fingolimod, který se po vstupu do krevního oběhu rychle rozkládá na molekuly blízké sfingosin-1-fosfátu. Účinky fingolimodu jsou proto dlouhodobější než u sfingosin-1-fosfátu. Navíc už byla tato látka schválena pro léčbu roztroušené sklerózy, a byla proto podrobena velmi zevrubným testům.

Samice makaků byly nejprve ošetřeny fingolimodem a následně byla jejich ovaria vystavena vysoké dávce záření, která by byla při aplikaci na celý organismus zvířete smrtelná. U samic se obnovil pohlavní cyklus, pářily se a zabřezly. Všechny porodily zdravá mláďata. Dvě třetiny samic zabřezly opakovaně a také mláďata narozená z těchto březostí byla zcela zdravá. Mláďata jsou průběžně sledována a je hodnocen nejen jejich zdravotní stav, ale i chování. V současnosti jsou stará dva roky a začínají dospívat. Součástí probíhajících pokusů je hodnocení plodnosti těchto zvířat a sledování zdravotního stavu a chování jejich případných potomků.

Podle Tillyho ochránil fingolimod samice makaků nejen před infertilitou, ale zabránil i předčasnému nástupu menopauzy. Samice vykazují i nadále plnohodnotný pohlavní cyklus. Předčasný nástup menopauzy po chemoterapii nebo radioterapii představuje poměrně častý problém a Tilly doufá, že fingolimod může být v tomto směru jedním z prvních účinných léků.

Prof. Ing. Jaroslav Petr, DrSc.

Zdroj: Medical Tribune