Konference: Covid – průběh, testování a očkování

Zajímavou prezentaci o léčbě a managementu pacientů s těžkým a kritickým průběhem COVID-19 přednesl přednosta KARIM VFN v Praze, doc. MUDr. Martin Balík, Ph.D., kterou přinášíme v samostatném článku. Z ostatních prezentací vybíráme podstatné informace.

Na konferenci vystoupili také Mgr. Kateřina Baťhová, MZ ČR (koordinátorka vakcinační strategie), MUDr. Hana Cabrnochová, MBA (Vakcinologická společnost ČLS JEP), Mgr. Jakub Dvořáček. MHA LL.M. (AIFP), prof. RNDr. Ivan Hirsch, CSc., (Přírodovědecká fakulta UK), RNDr. Helena Jiřincová (vedoucí Referenční laboratoře pro chřipku a nechřipková respirační virová onemocnění), prof. MUDr. Roman Prymula, CSc., PhD., prim. MUDr. Hana Roháčová, Ph.D., (Klinika infekčních, parazitárních a tropických nemocí v Nemocnici Na Bulovce, Praha), MUDr. Ondřej Sobotka (praktický lékař, Praha), MUDr. Alena Šteflová, Ph.D., doc. RNDr. Lenka Zdražilová Dubská, Ph.D. (vedoucí Oddělení klinické mikrobiologie a imunologie, FN Brno).

Průběh pandemie

Tzv. první vlna COVID-19 byla v ČR zvládnuta velmi dobře. To má však své negativní konsekvence, protože lidé neuvěřili tomu, že SARS-CoV-2 může zabíjet tisíce nemocných, a odpovědní činitelé proto podcenili nutnost opatření v letních měsících a podzimní protiepidemická opatření byla vyhlášena pozdě a v nedostatečné míře. Virus se rozšířil do komunity, čímž se znesnadnilo až znemožnilo trasování. Na neochotě dodržovat protiepidemická opatření se nepochybně podílely „přešlapy“ vládních činitelů a jejích poradců. Komunikace byla zmatečná a dodržení protiepidemických opatření nebylo vymáháno a jejich porušení nebylo sankcionováno (částečně i z toho důvodu, že výkonné složky nevěděly, jaká opatření jsou v konkrétní době v platnosti). Druhým faktorem současného nepříznivého stavuje skutečnost, že v jarních měsících nedošlo k takové expozici viru, jako v jiných evropských zemích, a tudíž méně obyvatel ČR získalo ochranu po prodělaném onemocnění, která, jak se nyní jeví, může přetrvávat i po mnoho měsíců. Jde však o paměťovou – buněčnou imunitu, nikoli protilátkovou, která v řádu několika měsíců může zejména u pacientů s lehčím průběhem vymizet.

Promoření však nemusí za všech okolností představovat dostatečnou kolektivní ochranu. O tom svědčí příklad z města Manaus (stát Amazonas, Brazílie), kde se s infekcí setkalo a onemocnění v určité formě prodělalo 76 % obyvatel. V prosinci se však objevil významný nárůst onemocnění vyvolaný mutacemi viru připomínající britskou a jihoafrickou. Vysvětlením může být vysoká nálož viru v populaci, což vyvíjí selekční tlak na vznik nových mutací. (Volně podle prezentací prof. Prymuly, prim. Roháčové a prof. Hirsche)

Mutace

Ty jsou skloňovaným termínem ve více než sedmi pádech, respektive čtrnácti, když zohledníme i množné číslo. Postrašila nás britská, „česká“, jihoafrická varianta. Virologové však vědí, že existují již statisíce mutací, z nichž se však v klinické praxi a v podílu na infekci populace uplatní jen několik. Koronaviry mají robustní opravnou schopnost transkripčně replikačních mechanismů v důsledku přítomnosti reparačního enzymu. Většina spontánně vzniklých mutací způsobí neschopnost replikace, a tím i infekce. Vyjdeme-li z Wuhanského koronaviru, pak dochází každé dva týdny k významné mutaci a kumulaci mutací, což za rok představuje 15–12 významných substitucí nukleotidů v genomu. K mutacím přispívá vysoká rychlost replikace viru (jedna substituce na jednu replikaci), ale nikoli všechny substituce přispějí ke klinicky významné mutaci viru, protože některé přinášejí neschopnost replikace a infekce. Pochopitelně záleží, ve které části genomu k substituci dojde. Klinicky nejvýznamnější jsou mutace v genech pro spike protein, protože mohou ovlivňovat jak virulenci, tak účinnost dostupných vakcín. Z tohoto pohledu se zdá, že volba spike proteinu jako jediného antigenu ve vakcínách nebyla příliš šťastná.

Koronavirus je „mastodont“ s téměř 30 000 nukleotidy, zatímco běžné RNA viry čítají maximálně 10 000 nukleotidových bazí. Součástí genetické výbavy koronavirů jsou i geny kódující mechanismy k oslabení imunitní reakce na infekci koronavirem.

Spike protein je kódován asi 8 000 nukleotidy. Ovlivňuje možnost vstupu viru do buňky, rychlost šíření a imunitní odpověď vůči vakcínám. Prvním mutacím nebyla věnována taková pozornost jako těm současným. Původní D614 byla v prvních měsících pandemie nahrazena mutací D614G, která byla zhruba o 30 % přenosnější než ta původní. Tato mutace však nevedla k horšímu průběhu a je stejně citlivá ke všem dostupným vakcínám.

Britská varianta (B.1.1.7) má kvantitativné odlišné šíření. Je však téměř stejně citlivá k vakcínám cílících na spike protein. Jihoafrická varianta (B.1.351) přináší navíc i kvalitativní změnu, což znamená možnost rezistence ke stávajícím vakcínám.

Další mutace, pozorovaná ve Velké Británii naznačuje, že mutace nemusejí mít exotický původ, ale mohou se vyselektovat regionálně tzv. konvergentní mutací při vysoké náloži v populaci při stoupající přítomnost protilátek v populaci a v důsledku proočkovanosti populace.

Po infekci klesají koncentrace protilátek, ale neklesá počet paměťových buněk, které navíc vyzrávají. K tomu napomáhá dlouhá přítomnost replikujícího se SASR-CoV-2 u bezpříznakového a PCR negativního pacienta ve střevech po šesti měsících od průkazu nákazy.

Ve studii u více než 1 000 zdravotnických pracovníků prokazuje, že reinfekce je možná, ale je extrémně vzácná.

Evoluce viru bude ovlivněna masivní proočkovaností a vývojem vakcín pro nové varianty viru, stejně tak jako nových léčebných modalit proti koronaviru (monoklonální protilátky, inhibitory některých cytokinů). Je nutné si připustit myšlenku, že SARS-CoV-2 tu s námi bude a musíme se s ním naučit žít. (Podle prezentace prof. Hirsche)

Testování

Význam průkazu přítomnosti korovaniru má několik hledisek, které se s příchodem mutací komplikují. Základní otázkou bývá, zda je pacient infekční. Stále přetrvává doporučení, že k průkazu virové RNA se používá materiál ze stěru horních cest dýchacích, nověji i sliny. Při závažnějším průběhu může být již stěr z horních dýchacích cest negativní a je nutné vyšetřit sputum nebo endotracheální stěr nebo aspirát, případně bronchoalveolární laváž (invazivní metoda, hrozí vznik infekčního aerosolu).

K průkazu se využívají jak molekulární metody PCR, parciální nebo celogenomová sekvenace (nové varianty), tak imunologické (antigenní). V průkazu antigenu nelze spoléhat na rapid testy (odběr vždy z horních cest dýchacích), je nutná verifikace ELISA/CLIA pro možnou falešnou negativitu. Existují však testy různé kvality a s různou kalibrací kvantity. Průkaz nukleokapsidového antigenu v krvi a jeho kvantity může souviset s prognózou nemocného a může vést i ke změně terapeutického postupu.

PCR testy mají nevýhodu, protože se jimi detekuje jak genomová RNA u subgenomová RNA. Navíc není známa cut-off hranice infekciozity u nových variant v souvislosti s Ct (cycle of treshold). Čím je Ct nižší, tím je infekčnost vyšší, ale v případě nových variant je nutné zohlednit i vyšší Ct pro možnou vyšší infekciozitu. Zůstává pravdou, že laboratorní nálezy je nutné hodnotit vždy v souvislosti s klinickým obrazem a fází onemocnění. Na druhu stranu pomocí PCR lze detekovat i klíčové mutace. Zůstává otázkou, do jaké míry se lze spolehnout na laboratorní výsledky, protože spolehlivost se mezi jednotlivými laboratořemi i podstatně liší.

Podle nového doporučení ECDC/WHO stačí při lehkém průběhu izolace nemocného 10 dnů od nástupu příznaků, u těžkého pak 15 dnů a u imunosuprimovaných 20 dnů.

(Volně podle prezentace RNDr. Jiřincové)

Vakcíny a vakcinační strategie

I přes mnohdy značné názorové rozdíly se všichni odborníci shodují, že vakcíny mají potenciál pandemii ukončit. V rámci konference zaznělo, že je nutné depolitizovat problematiku vakcinace a opakovaně vyvracet mýty o očkování.

V současnosti jsou k dispozici tři vakcíny, ale další dvě jsou těsně před schválením. V klinických studiích jsou téměř dvě stovky dalších. O vakcínách MT opakovaně informovala.

Účinnost všech vakcín splňuje doporučená kritéria, jen u jihoafrické mutace jsou zatím pochybnosti. Izraelská data však vypadají přesvědčivě. Na podrobnější a spolehlivé hodnocení je však brzy, ale recentně publikované informace svědčí o signifikantním poklesu infikovaných (a to nejen vážných onemocnění) u skupiny očkovaných v populaci (Izrael, USA, Velká Británie) i u zdravotníků (ČR).

Původním záměrem konference bylo přinést data, která by přesvědčila obyvatele o prospěšnosti vakcinace. V současnosti je situace opačná – zájem je, ale chybějí vakcíny. Nicméně komunikace státu k veřejnosti zatím ani nezačala. Kvalitní kampaň stále chybí a stále existuje nemalé procento lidí, kteří o vakcinaci ani neuvažují. V Rámci V4 jsou pozorovány i aktivity, které nejsou v souladu s doporučením Evropské komise a které představují určité riziko (Maďarsko).

Distribuce je další oblastí, kde stát významně zaspal. Naštěstí vakcínu Pfizer/BioNTech rozvážel výrobce do očkovacích center sám, distribuce vakcíny AstraZeneca však neměla ostrý start, což se údajně v současnosti lepší.

Výrobce vakcín mají zatím schválenou výjimku z ověřování proti padělkům (na základě tzv. Protipadělkové směrnice EU), ale v řádu jednotlivých měsíců bude nutné ověřovat i vakcíny (v očkovacích centrech či u distributorů).

Od 1. března dojde k mnoha změnám ve vakcinační strategii. Nejdůležitější je zahájení očkování u praktických lékařů. To má význam zejména pro starší a polymorbidní pacienty, které jejich praktický lékař zná nejlépe. Z tohoto pohledu je významné prolomení věkové bariéry – k vakcinaci se mohou registrovat i občané od věku 70 let (jak k praktickým lékařům, tak do vakcinačních center). V pravomoci praktických lékařů navíc bude vytipovat ohrožené mladší pacienty a nabídnout jim očkování. Do konce února by měla být otestována elektronická infrastruktura, jíž je vakcinace u praktických lékařů podmíněna.

Praktičtí lékaři si však stěžují, že jde jen o prázdné prohlášení a falešnou vizi, protože nemají zaručenou dodávku vakcín.

Závěrem lze shrnout, že by přetíženým nemocnicím ulevilo, kdyby mohly překládat pacienty, které zatím leží na „covidových“ lůžcích na lůžka čistá, respektive do mimonemocniční péče, co nejdříve, když to dovolí jejich stav. Překážkou je často přetrvávající „laboratorní“ pozitivita PCR.

V době konání konference bylo vyočkováno přes 90 % vakcín dovezených do ČR. Zvažuje se stále změna schématu, tedy oddálení druhé dávky. U vakcíny Pfizer bude pravděpodobně schválena distribuce v teplotách kolem -20 stupňů Celsia, což usnadní distribuci. V průběhu března by se do ČR mělo dostat zhruba 900 000 dávek vakcín. Chystá se vstup jednodávkové vektorové vakcíny (Johnson & Johnson). (Volně podle Mgr. Dvořáčka a Mgr. Baťhové.) Konference tedy přinesla i mírně optimistické zprávy.

Zdroj: MT