Léčba CHOPN se vydává novým směrem

Roflumilast, inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4), prošel třetí fází čtyř na sobě nezávislých studií. Dvě z nich, dvanáctiměsíční, sledovaly přínos samotného roflumilastu v léčbě pacientů s CHOPN, dvě studie, trvající šest měsíců, se zajímaly o jeho benefit při současném podávání LABA (Long Acting Beta‑2 Agonist) a dlouhodobých anticholinergik.

Studie prokázaly signifikantní snížení počtu exacerbací mezi 15 a 37 % a signifikantní zlepšení plicních funkcí po podání roflumilastu. Ve dvanáctiměsíčních studiích oproti placebu a v šestiměsíčních oproti podávání samotného LABA došlo k prodloužení času do první exacerbace.

Ve dvanáctiměsíčních se prodloužila doba do rekurentní exacerbace a snížil se počet exacerbací, které potřebovaly antibiotika nebo systémové kortikosteroidy a hospitalizaci.

„Roflumilast by mohl splňovat roli důležitého nového léčiva pro CHOPN. Jednoznačně potřebujeme nové možnosti pro pacienty a výsledky potvrzují, že tento lék přináší výhody. Snižuje počet exacerbací a signifikantně zlepšuje plicní funkce u pacientů, jejichž plicní funkce jsou velmi zhoršené,“ říká prof. Fernando Martinez z Univerzity v Michiganu, vedoucí autor ročních studií. Vedoucí autor šestiměsíční studie prof. Leonardo Fabbri z univerzity v Modeně k tomu dodává: „Roflumilast působí novými mechanismy a má potenciál se stát prvním lékem nové skupiny, která přináší kompletně odlišný způsob léčby.“

Design ročních studií

Mezinárodní multicentrická randomizovaná, placebem kontrolovaná roční studie M2‑124 probíhala ve 246 centrech deseti zemí, zahrnovala 1 525 pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny s roflumilastem (n = 766) a placebem (n = 759). Studii dokončilo 501 probandů v roflumilastové větvi a 524 v placebové větvi. Druhá roční studie M2‑125 probíhala ve 221 centrech osmi zemí, počet probandů byl 1 571, 773 dostalo roflumilast (z toho studii dokončilo 526) a 798 placebo (dokončilo 548).

Obě studie měly stejný design, ale jiné etnické složení. Skupiny probandů tvořili současní či bývalí kuřáci starší 40 let s klinicky prokázanou diagnózou CHOPN (postbronchodilatační FEV1 ≤ 70 %) a bronchitickými symptomy, ve stadiu GOLD III a I V. Všichni pacienti prodělali během předešlého roku alespoň jednu exacerbaci, která vyžadovala podání systémových kortikosteroidů anebo hospitalizaci. Teofylin byl zakázán od začátku studie.

Iniciální část studie trvala čtyři týdny, poté probandi dostávali jednou denně (ráno) jednu tabletu placeba a zaznamenávali si potřebu krátkodobých bronchodilatátorů a bronchitické projevy. Následně investigátoři rozdělili pacienty do roflumilastové (500 μg jednou denně) a placebové větve na 52 týdnů. Vyřazeni byli pacienti, kteří měli v záznamu kašel s produkcí sputa méně než 14krát do týdne během iniciální fáze, měli pozitivní hemokult test a jejich CHOPN nebyla stabilní.

Pacienti mohli užívat krátkodobé β2‑agonisty dle potřeby a mohli pokračovat v užívání krátkodobých anticholinergik, nebyly dovoleny inhalační kortikosteroidy. Lékaři kontrolovali pacienty každé čtyři týdny do 12. týdne od počátku randomizace a dále pak po osmi týdnech. Během každé kontroly natočili spirometrii před bronchodilatací albuterolem 400 μg a 15 až 45 minut po ní. Navíc vedli záznamy o počtu exacerbací, nežádoucích účincích, tělesné váze a užívání β2‑agonistů.

Výsledky ročních studií

Primárním cílem studií byla změna hodnot FEV1 před bronchodilatačním testem a počtu exacerbací CHOPN definovaných jako střední, pokud vyžadovaly perorální nebo parenterální kortikosteroidy, nebo těžké, pokud byly příčinou hospitalizace nebo úmrtí pacienta. Hlavní sekundární cíle představovaly změny v FEV1 po bronchodilataci, čas do úmrtí z jakékoli příčiny a změny v koncentraci CRP, který je považován za možný prediktivní parametr systémového zánětu spojeného s CHOPN.

Primární cíle byly dosaženy v obou studiích, prebronchodilatační FEV1 se zlepšila v roflumilastové větvi a zhoršila v placebové větvi. Totéž platilo pro postbronchodilatační FEV1. Tyto změny byly pozorovány jak u pacientů s LABA, tak bez nich.

Počet exacerbací za rok byl o 17 % nižší u roflumilastu. Během trvání studie zemřelo 84 probandů bez ohledu na větev. Tisíc čtyřicet pacientů si stěžovalo na nežádoucí účinky v roflumilastové větvi (301 vážných) a 963 v placebové větvi (336 vážných). Probandi přerušili pro nežádoucí účinky studii častěji v roflumilastové větvi (219 vs. 177). Nejčastějšími byly diarrhoea, nausea a bolest hlavy. V roflumilastové větvi ztratili pacienti více na váze, průměrně to bylo 2,09 kg za rok s největším úbytkem během prvních šesti měsíců, nejvyšší úbytek zaznamenali obézní pacienti. Kardiovaskulární nežádoucí účinky se v signifikantním počtu neobjevily ani v jedné skupině, totéž platilo o incidenci pneumonie.

Roflumilast projevil svoji schopnost snížit počet exacerbací a zlepšit FEV1 jak před, tak po bronchodilataci. Totéž platí pro FVC, z čehož lze usuzovat na celkové zlepšení plicních funkcí. Tyto změny nebyly závislé na kouření a konkomitantní medikaci, jako byly LABA. Mnoho předchozích studií sice jasný benefit roflumilastu neprokázalo, problém byl však zřejmě v nesprávném výběru pacientů. Současné studie prokázaly, že u pacientů s CHOPN ve stadiu GOLD III a I V roflumilast účinný je.

Design půlročních studií

Mezinárodní multicentrická randomizovaná, placebem kontrolovaná šestiměsíční studie M2‑127 probíhala ve 135 centrech deseti zemí, zahrnovala 935 probandů, kteří byli randomizováni do větve salmeterol + roflumilast (n = 467) a salmeterol + placebo (n = 468). Studii dokončilo 359 pacientů v roflumilastové a 385 v placebové větvi. Druhá studie M2‑128 zahrnovala 744 pacientů z 85 center sedmi zemí. Tiotropium + roflumilast dostávalo 372 pacientů (dokončilo 309) a 372 tiotropium + placebo (dokončilo 333). Vstupní kritéria byla identická s dvanáctiměsíčními studiemi, iniciální fáze trvala rovněž čtyři týdny, během nichž pacienti dostávali placebo.

Následně byli pacienti randomizováni na dobu 24 týdnů, v jejichž průběhu nemohli užívat žádné inhalační kortikosteroidy, krátkodobá anticholinergika, dlouhodobá bronchodilatancia, teofylin nebo jinou respirační terapii. Pacienti docházeli na pravidelné kontroly každý čtvrtý týden do 12. týdne od randomizace a poté každý šestý týden do konce studie. Způsob kontroly byl stejný jako u ročních studií.

Primárním cílem byla změna prebronchodilatační FEV1, sekundární zahrnovaly postbronchodilatační FEV1 a FVC, počet exacerbací a potřebu záchranné medikace.

U obou studií došlo k signifikantnímu zlepšení pre‑ i postbronchodilatační FEV1. Roflumilast vykázal dobrý efekt více ve skupině s tiotropiem než salmeterolem.

Nežádoucí účinky se objevily častěji ve skupinách s roflumilastem, stejně jako v případě ročních studiích se v převážné většině týkaly gastrointestinálních, v menší míře plicních problémů.

Výsledky ukázaly, že roflumilast lze s výhodou využít také jako aditivní terapii k dlouhodobým β2‑agonistům či dlouhodobým anticholinergikům u pacientů v klinickém stadiu GOLD III a IV.

Kromě již uvedených výhod roflumilast navíc nesnižuje dramaticky tělesnou hmotnost a prokazatelně nezpůsobuje úbytek svalové hmoty. Specificky blokuje PDE4, která se vyskytuje výhradně v zánětlivých buňkách, a při dávce 500 μg neblokuje významně PDE3. Je zodpovědný za zlepšení plicních funkcí, snižuje počet neutrofilů a eosinofilů ve sputu, neovlivňuje však hladinu CRP. Bude třeba ještě dalších studií, které osvětlí přesné působení roflumilastu vedoucí ke zlepšení plicních funkcí.

Zdroj: Medical Tribune