Léčba dyslipidémie v době COVID‑19

Ukazuje se, že statiny mohou mít potenciál snížit zánětlivou zátěž a exacerbaci klinického průběhu COVID‑19, který by jinak mohl vést k rozvoji ARDS a myokarditidy.

Letošní, v pořadí již šestá Česko‑slovenská lipidová akademie, pořádaná Českou společností pro aterosklerózu (ČSAT) a Slovenskou asociací aterosklerózy (SAA), proběhla, jak jinak, virtuálně. ČSAT patřila už v době před epidemií koronaviru mezi propagátory webinářů a dalších distančních forem vzdělávání, proto virtuální Lipidovou akademii zvládla zorganizovat velmi zkušeně. Pro všechny, kteří živý přenos nestihli, je k dispozici záznam všech přednášek, doplněný o krátké rozhovory s řečníky, na novém kanálu ČSAT AtheroTV.cz.

COVID‑19 neovlivňuje jen podobu odborných akcí, ale také jejich obsah. Virus SARS‑CoV‑2 nastolil v medicíně řadu naléhavých otázek: Jak na infekci reagují lidé s různými chronickými onemocněními? Kteří pacienti jsou nejvíce ohroženi těžším průběhem infekce? Je vhodné přerušit dlouhodobou medikaci, nebo ji naopak zachovat? Například u pacientů s arteriální hypertenzí se poměrně záhy ukázalo, že inhibice systému renin‑angiotensin navozená antihypertenzivy nezhoršuje riziko ani závažnost infekce a Evropská společnost pro hypertenzi (ESH) doporučila v léčbě hypertenze pokračovat, neboť tato terapie může mít u pacientů s COVID‑19 protektivní účinky. Jak je tomu u nemocných s dyslipidémiemi (DLP), přehledně na Lipidové akademii shrnula MUDr. Ľubomíra Fábryová, PhD., z Metabol KLINIK s. r. o. a Biomedicínského centra SAV, Bratislava.

Koronavirus versus cévy a myokard

Je známo, že virus SARS‑CoV‑2 infikuje nejen buňky respiračního traktu, ale i kardiovaskulárního (KV) systému. Observační studie s pacienty s COVID‑19 trpícími KV chorobami prokázaly zvýšené riziko závažných projevů infekce a úmrtí. Strategie kardiovaskulární prevence je tedy v době epidemie mimořádně důležitá a zahrnuje samozřejmě i léčbu pacientů s DLP.

Ukazuje se, že pacienti hospitalizovaní na JIP s COVID‑19 byli ve srovnání s těmi, kteří péči na JIP nepotřebovali, starší a s komorbiditami, jako je hypertenze (58 % vs. 22 %), diabetes (22 % vs. 6 %), KV onemocnění (25 % vs. 11 %) a cerebrovaskulární onemocnění (17 % vs. 1 %). Celkem 18 procent pacientů přijatých na JIP v italské Lombardii mělo jako komorbiditu DLP (Grasselli G et al., JAMA 2020) a u COVID pozitivních osob se v 35 procentech případů našlo ASKVO, které bylo asociováno s 50% mortalitou (Guo T el al., Cardiology 2020). Data z New Yorku říkají, že DLP mělo 26 procent hospitalizovaných pro COVID‑19 a 10 procent mělo známou ICHS (Petrilli CM et al., BMJ 2020). U pacientů, kteří vyžadovali intenzivní péči, ve srovnání s těmi, kteří nevyžadovali ventilaci nebo jinou podpůrnou léčbu, byl výskyt DLP (27 % vs. 24 %) a ICHS (12 % vs. 9 %) srovnatelný. „Lze konstatovat, že kardiovaskulární onemocnění jsou rizikovými faktory pro rozvoj a horší průběh COVID‑19, a naopak virus SARS‑CoV‑2 zapříčiňuje rozvoj kardiovaskulárních komplikací, jako je akutní koronární syndrom, myokarditida, arytmie nebo srdeční selhání,“ uvedla MUDr. Fábryová.

Dodala, že podle Čínského centra pro kontrolu a prevenci onemocnění byla v Číně celková úmrtnost na COVID‑19 kolem 2,3 procenta, u pacientů s KV komorbiditami to však bylo až 10,5 procenta (pro srovnání, u pacientů s diabetem činila mortalita 7,3 % a s chronickým respiračním onemocněním 6,3 %).

Nezávislé studie identifikovaly u 7–29 procent pacientů s COVID‑19 poškození myokardu na základě nárůstu hodnoty troponinu T (TnT), přičemž při vyšších koncentracích TnT byla mortalita nemocných významně vyšší než u těch s hodnotou TnT v normě (60 % vs. 9 %). Jaké jsou tedy možné mechanismy související s poškozením srdeční svaloviny při COVID‑19? Podle MUDr. Fábryové může koronavirovou infekcí indukovaná cytokinová bouře vést ke vzniku fulminantní myokarditidy popsané již dříve např. při infekcích MERS. Akutní zánětlivá reakce při COVID‑19 může také zhoršit zánětlivou aktivitu aterosklerotických plátů, vést ke zhoršení endotelové dysfunkce a k aterotrombotickým komplikacím, které následně mohou zhoršovat ischémie a poškození myokardu. Afinita SARS‑CoV‑2 k receptorům ACE2 v myokardu naznačuje i možnost přímé virové infekce (tuto hypotézu by podporovala i přítomnost virového genomu nalezená při autopsii u 35 procent myokardů infikovaných koronavirem).

Variabilita cholesterolémie při COVID‑19

Ukazuje se, že u pacientů s koronavirovou infekcí mohou být koncentrace celkového a LDL cholesterolu (LDL‑C) v krvi extrémně variabilní – v některých pracích bylo podle MUDr. Fábryové doloženo prudké snížení hodnot celkového cholesterolu a LDL‑C u covidových pacientů, což vedlo k dočasnému vysazení hypolipidemické léčby, a to i u pacientů s KV onemocněními v osobní anamnéze a s velmi vysokým rizikem dalších KV příhod.
Příčiny kolísání cholesterolémie při COVID‑19 nejsou ještě zcela objasněny. Zcela jistě se uplatňuje více mechanismů, ale stále není známo, zda souvisejí s fúzí a vstupem viru do buněk hostitele. „Víme, že při zánětech zprostředkovaných cytokiny může dojít k poklesu lipidových parametrů v důsledku reakce akutní fáze. Sledování poklesu hodnoty cholesterolu v krvi může mít zásadní význam při léčbě kriticky nemocných pacientů a může pomoci v nasazení časné léčby ještě před přijetím do kritické péče,“ uvedla MUDr. Fábryová. Doplnila, že podle všeho sehrávají důležitou roli tzv. lipidové rafty nacházející se na povrchu buněk. Pro vysvětlení tohoto mechanismu je důležité připomenout, že koronavirus je jednovláknový RNA virus s lipidovým obalem, který má čtyři strukturální proteiny. Jako nejvýznamnější se jeví tzv. Spike protein (S glykoprotein), jenž zprostředkovává připojení k receptoru ACE2 přítomnému na povrchu hostitelské buňky. Lipidové rafty jsou subdomény plazmatické membrány buňky obohacené o cholesterol a glykosfingolipidy. Hrají důležitou roli právě v interakci S proteinu s receptory ACE2 během procesu endocytózy viru. Přítomnost cholesterolu v lipidovém raftu je klíčová při podpoře infekčnosti viru – cholesterol přítomný v buněčné membráně a obalu viru přispívá k replikaci koronaviru. Cholesterol se také podílí na vazbě a změně oligomerního stavu N‑terminálního fúzního peptidu SARS‑CoV‑2, který je nutný pro vstup viru do hostitelské buňky. Vliv cholesterolu na infekčnost viru je dále podpořen faktem, že vyčerpání cholesterolu při covidové infekci má za následek významné snížení virové mRNA (tedy přesun ACE2 do prostředí bez lipidových raftů). Deplece cholesterolu narušuje virem indukovanou fúzi, což naznačuje důležitost cholesterolu i během povazbového období. K odpovědi na otázku, zda mohou být lipidové rafty další cestou k nové terapii proti SARS‑CoV‑2, vede ale ještě dlouhá cesta.

Efekt statinů u koronavirové infekce

„Nemáme žádné důkazy o použití statinů u pacientů se SARS‑CoV‑2 a o jejich účincích, pouze při jiných respiračních infektech typu chřipky. Například u více než tisícovky dospělých s virovou pneumonií byla dokumentována nižší míra úmrtnosti a intubace při pokračující statinové léčbě během hospitalizace,“ řekla MUDr. Fábryová. Podobně jako u COVID‑19 je replikace viru úzce spojena s lipidovým metabolismem také při virové hepatitidě C (HCV). Potvrdilo se, že léčba statiny při HCV zvyšuje clearance viru v krvi, snižuje replikaci HCV a redukuje rozvoj hepatocelulárního karcinomu.

Významnou komplikací koronavirové infekce je rozvoj syndromu akutní dechové tísně (ARDS), a to u přibližně pěti procent pacientů. Demosthenes Makris se spolupracovníky (Crit Care Med 2011) zkoumali vliv léčby pravastatinem na mortalitu při pneumonii u pacientů napojených na plicní ventilaci a ukázalo se, že skupina s léčbou pravastatinem měla signifikantně vyšší šanci na přežití v porovnání s kontrolami během 30denního sledovacího období; snížila se také frekvence použití umělé plicní ventilace (25 % vs. 38 %).

Kromě hypolipidemických účinků ale mohou být ve hře také pleiotropní účinky statinů, tedy efekty protizánětlivé, imunomodulační a antitrombotické. „Zánět a cytokinová bouře vedou k větší nestabilitě aterosklerotických plátů a k rozsáhlejší přestavbě základní morfologie vysokorizikových plátů. Statinová léčba kromě redukce cholesterolu vede také ke stabilizaci a regresi rizikových plátů, k útlumu chronického subklinického zánětu a imunitní odpovědi na infekci a redukuje lokální zánět cévní stěny,“ popsala MUDr. Fábryová. Doplnila, že podle dostupných faktů covidoví pacienti s velmi vysokým nebo extrémním KV rizikem vyžadují optimální intenzitu statinové léčby maximálně tolerovanými dávkami, aby se v kontextu cytokinové bouře podpořily všechny výše uvedené pozitivní účinky statinů. Statiny mohou mít potenciál snížit zánětlivou zátěž a exacerbaci klinického průběhu COVID‑19, který by jinak mohl vést k ARDS a myokarditidě.

Například metaanalýza pěti studií (Chia SK et al., Am J Cardiol 2020) s téměř 9 000 pacienty s COVID‑19 odhalila významné snížení rizika smrtelného nebo závažného onemocnění (o 30 %) u pacientů léčených statiny ve srovnání s těmi, kteří statiny neužívali.

Lze tedy konstatovat, že statiny narušují lipidové rafty, a snižují tak počet receptorů ACE2 na buňce, čímž viru komplikují možnost navázat se na ně a vstoupit do buňky. Statiny současně redukují koncentrace cholesterolu v této oblasti, stabilizují aterosklerotické pláty a působí antitromboticky a protizánětlivě. Na druhou stranu se ale, jak podotkla MUDr. Fábryová, objevují i protichůdné teorie, které by svědčily spíše v neprospěch statinů při COVID‑19. Například tím, že statiny způsobují nedostatek endogenního cholesterolu v buňkách, dochází ke zvýšené regulaci LDL receptorů na povrchu buněk a následně ke konstantnímu zabudování exogenního cholesterolu do buněčné membrány a k tvorbě většího množství lipidových raftů, o nichž se ví, že zlepšují dostupnost buněk pro koronavirus.

Určitou jistotu do nejisté doby se snažil vnést konsensus respektované britské organizace HEART UK, který přinesl doporučení pro management DLP u pacientů s COVID‑19, opřená o dosud dostupná data, tedy hlavně z nerandomizovaných studií a metaanalýz, a názory odborníků (Iqbal Z et al., Atherosclerosis 2020). Podle tohoto konsensu se u pacientů léčených statiny, fibráty a ezetimibem doporučuje v léčbě pokračovat (výjimku představují významné lékové interakce nebo nárůst hodnoty jaterních enzymů více než na trojnásobek horního limitu normy). „V případě inhibitorů PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9) je doporučeno u kriticky nemocných zvážit rizika a benefity léčby, ale každopádně by léčba měla být restartována po úpravě stavu pacienta,“ uvedla MUDr. Fábryová a doplnila, že další léčebná modalita, používaná u těžších a familiárních forem DLP, lipoproteinová aferéza, je bezpečná a mělo by se v ní pokračovat, pokud je to logisticky možné. Konsensus obsahuje také tabulku interakcí mezi hypolipidemiky a léky používanými k terapii COVID‑19.

Je možné shrnout, že v současné době neexistují důkazy o tom, že by hypolipidemická léčba byla nebezpečná u pacientů s COVID‑19. Neměla by se proto přerušovat kvůli pandemii nebo u pacientů se zvýšeným rizikem infekce COVID‑19. Pacienti by rovněž měli pokračovat v dietních a režimových opatřeních. Léčbu hypolipidemiky lze dočasně pozastavit u pacientů, kteří se v důsledku COVID‑19 necítí schopni užívat perorální léčbu, ostatní by měli v léčbě normálně pokračovat, pokud u nich nedojde k prudkému nárůstu jaterních markerů, jak bylo popsáno výše. Kreatinkináza by měla být kontrolována u kriticky nemocných osob a u všech pacientů je třeba dbát na možné interakce mezi hypolipidemiky a léky užívanými na COVID‑19.

Zdroj: MT