Léčba roztroušené sklerózy dnes a zítra

Letošní ACTRIMS/ECTRIMS, tedy 5. společná konference jak Americké, tak Evropské společnosti pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy (The Americas and European Committees for Treatment and Research in Multiple Sclerosis), se konal od 19. do 22. října v Amsterdamu. Zúčastnilo se jej přes sedm tisíc odborníků, zaznělo zde více než 160 ústních prezentací a bylo předvedeno téměř 1 200 posterů.

Po staletí neléčitelná roztroušená skleróza vstoupila do třetího tisíciletí jako vědecký záměr mnoha společností. Byly zde představeny vítané novinky, například teriflunomid (sanofi), ocrelizumab (Roche). Netrpělivě bylo očekáváno symposium společnosti TEVA, na kterém byla prezentována data dvou studií fáze III ALLEGRO a BRAVO a jejich novinky – molekuly laquinimod. Na symposiu zazněla i nová data o glatiramer acetátu – světové jedničce v léčbě RS, jež v současnosti již překročila jeden milion pacientoroků.

Chronické, zánětlivé, demyelinizující onemocnění centrální nervové soustavy bylo popsáno již v první polovině 19. století (1838, Robert Carswel). Jako samostatná nosologická jednotka byla roztroušená skleróza uznána v Anglii v roce 1875. V polovině století minulého začal vědecký výzkum roztroušené sklerózy, který do její léčby zavedl kortikosteroidy ke zvládnutí akutního stadia, ataky.

Poprvé byl zkoušen ACTH u pacientů s atakou v roce 1969, a to s úspěchem. O rok později byl objeven glatiramer acetát (GA), jemuž se zpočátku říkalo Copolymer 1, Cop 1 (dr. Dvora Teitelbaum, Weizmann Institute of Science in Rehovot, Izrael). V šedesátých letech se zrodily i interferony. Avšak ještě v osmdesátých letech minulého století říkali profesoři neurologie svým studentům, aby si raději zvolili jiný obor než diagnostiku a terapii neléčitelné roztroušené sklerózy, a dodávali upřímné přání, aby je a jejich blízké roztroušená skleróza nepostihla. Bylo to onemocnění, které vedlo neodvratně, i když individuálně různým tempem, k invalidizaci, parézám a dalším symptomům výrazně snižujícím kvalitu života bez možnosti průběh roztroušené sklerózy jakkoli modifikovat.

V sedmdesátých letech umožnilo CT lepší diagnostiku, ale skutečný průlom v diagnostice znamenala až magnetická rezonance prokazující léze v CNS. Objektivizování progrese nebo stabilizace onemocnění magnetickou rezonancí umožnilo navrhnout i objektivnější design klinických studií pro zkoumání účinků nových léčebných metod. V roce 1993 FDA schválila k použití pro relabující‑remitentní formu roztroušené sklerózy interferon β‑1b, který se používá v léčbě doposud. V roce 1996 byl schválen glatiramer acetát (GA), Copaxone, na základě tří klinických studií, z nichž dvě (provedené v USA a Kanadě, obě čítaly kolem 250 pacientů) byly kontrolovány magnetickou rezonancí. GA má v současnosti potvrzenou bezpečnost daty sbíranými v průběhu neuvěřitelných 20 let.

S objevem a zavedením GA do praxe je historicky spjato jméno nedávno zesnulého profesora Kennetha P. Johnsona, přednosty neurologického oddělení univerzity v Marylandu, vedoucího výzkumníka jedné z prvních studií s GA. Ten ve své knize The Remarkable Story of Copaxone: An Approach to the Treatment of Multiple Sclerosis (z roku 2011) napsal: „Úzkost a beznaděj statisíců pacientů s roztroušenou sklerózou byla nahrazena nadějí a ujištěním, že jejich nemoc je sice nevyléčitelná, ale pro mnoho pacientů ovlivnitelná prvním lékem, který v klinickém výzkumu prokázal prodloužení života a zlepšení jeho kvality u lidí s roztroušenou sklerózou.“

Glatiramer acetát lety praxe ověřený, ale stále překvapující

GA je acetát glutaminu, lysinu, alaninu a thyrosinu, tedy aminokyselin, jež se nejčastěji opakují v bazálním proteinu myelinu. Původně měl sloužit k vyvolání zánětu CNS ve zvířecím modelu roztroušené sklerózy, tzv. alergické encefalomyelitidě (EAE), ale v tomto případě GA naprosto selhal. Naopak se ukázalo, že po přestupu hematoencefalické bariéry zánět tlumí a jeho účinky se s časem prohlubují. Od druhé poloviny devadesátých let minulého století patří GA k základním lékům v managementu roztroušené sklerózy.

V současnosti jsou známy výsledky preklinických studií, kdy na zvířecím modelu GA prokázal reparativní a neuroprotektivní účinky u myší s EAE. Přestože toto pozorování již některé studie naznačovaly, nyní existují první důkazy o tom, že v důsledku léčby přípravkem Copaxone (GA) dochází k remyelinizaci. V CNS myší léčených GA byly pozorovány menší léze, vyšší denzita axonů a vyšší výskyt normálních axonů než u neléčených myší.

Další studie prokazuje, že GA deaktivuje signální dráhu vedoucí k makrofágové zánětlivé a autoimunitní reakci, která je odpovědná za úbytek axonů u roztroušené sklerózy.

Na letošním ECTRIMS/ACTRIMS prohlásil profesor Omar Khan, neurolog z Detroitu, jenž vedl jednu z největších studií u roztroušené sklerózy, že GA je vhodný u pacientů s prvními klinickými příznaky (clinicaly isolated syndromes, CIS), protože časná léčba GA může oddálit rozvoj roztroušené sklerózy, GA u CIS‑pacientů výrazně snižuje ztráty mozkové tkáně podle měření magnetickou rezonancí. GA je v důsledku dobrého bezpečnostního profilu podle profesora Khana vhodnou léčbou, protože oddaluje trvalé poškození nervové tkáně.

Změny fokální a difuzní

Profesor Wolfgang Brück z univerzity v Mainzu popsal změny probíhající v mozku postiženém roztroušenou sklerózou. Jde nejen o obvykle popisované léze (při vyšetření magnetickou rezonancí), které obvykle zaujímají kolem 1 % objemu mozkové tkáně, ale i o změny difuzní, mající podobný charakter jako kompaktní léze. Jedná se o destrukci oligodendrocytů, demyelinizaci, infiltraci T‑lymfocyty, aktivaci makrofágů, mikroglií a astrocytů vedoucí k poškození axonů. V lézích prokázaných magnetickou rezonancí nacházíme popsaných změn více, ale tyto reziduální zánětlivé změny jsou přítomny i na první pohled ve „zdravé“ mozkové tkáni. Patofyziologickým mechanismem se zdá být patologicky změněná signální dráha (NFκB), v jejímž důsledku se exprimují zánětlivé geny, což vede k produkci prozánětlivých cytokinů a aktivaci imunitních procesů, které ústí v aktivaci makrofágů, astrocytů a mikroglií ničící myelin a axony.

Laquinimod patří do skupiny „malých molekul“, jež pronikají přes hematoencefalickou bariéru a cíleně ovlivňují signální dráhu NFκB, takže nedochází k exprimaci genů zodpovědných za produkci prozánětlivých cytokinů, čímž mírní demyelinizaci a axonální ztráty. „Několik preklinických studií, které již byly provedeny, objasňují inovativní mechanismus účinku laquinimodu, který je zaměřen přímo proti neurodegenerativnímu a zánětlivému procesu v centrální nervové soustavě,“ řekl profesor Brück. „Ve zvířecím modelu alergické encefalomyelitidy navozené cuprizonem bylo prokázáno, že laquinimod redukuje demyelinizaci a poškození axonů. V závislosti na dávce snižuje laquinimod produkci prozánětlivých cytokinů a působí přímo na buňky centrálního nervového systému, což vede k omezení neurodegenerativních procesů a zmenšování objemu mozkové tkáně,“ dodal profesor Brück.

Výsledky studií fáze III

Skutečnost, že laquinimod účinkuje nejen teoreticky a ve zvířecím modelu, prokázal profesor Giancarlo Comi (neurologické oddělení a Institut experimentální neurologie sanrafaelské univerzity, Milán). Přeplněnému hlavnímu auditoriu kongresového centra RAI v Amsterdamu prezentoval výsledky klinické studie fáze III, ALLEGRO, a předběžná data studie fáze III, BRAVO.

ALLEGRO je dvouletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie, jíž se zúčastnilo 1 106 pacientů s roztroušenou sklerózou. Primárním cílem studie bylo zjistit, zda perorální laquinimod jedenkrát denně v dávce 0,6 mg sníží anualizovaný počet relapsů; sekundárními cíli byla progrese disability a změny lézí prokázané magnetickou rezonancí. Studii dokončilo 80 % pacientů užívající laquinimod a 77 % pacientů na placebu, což svědčí o vynikající snášenlivosti laquinimodu. Dvouletá aktivní léčba laquinimodem snížila počet relapsů za rok o 23 %, o 36 % snížila riziko progrese disability (měřeno podle EDSS škály) a mozkovou atrofii oproti placebu zmírnila o 32,8 procenta. Nežádoucí účinky nebyly závažné (bolesti břicha, zad, hlavy, kašel, infekce močových cest, průjem). Ve skupině léčené laquinimodem nedošlo k úmrtí na rozdíl od placebové skupiny (3 úmrtí).

Další analýzy studie ALLEGRO prokázaly, že laquinimod má výrazný efekt na počet těžkých relapsů, což dokládá snížení anualizovaného počtu relapsů vyžadujících hospitalizaci o 38 %, a anualizovaný počet relapsů, jež bylo nutné léčit intravenózními kortikoidy, klesl o 27 procent. Léčba laquinimodem byla spojena se šestatřicetiprocentním snížením rizika progrese disability (podle EDSS) za tři měsíce (p = 0,0122) a osmačtyřicetiprocentním snížením rizika progrese disability v horizontu šesti měsíců (p = 0,0023). Léčba laquinimodem měla navíc pozitivní vliv na únavu a kognitivní funkce (podle Modified Fatique Impact Scale, MFIS, SF‑36 general health survey).

BRAVO je dvouletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která porovnává účinnost, bezpečnost a snášenlivost 0,6 mg laquinimodu jedenkrát denně s interferonem β‑1a (Avonex, Biogen Idec.). Do studie bylo nabráno celkem 1 332 pacientů ve 154 centrech v USA, EU, Izraeli a Jižní Africe. V České republice se této studie zúčastnilo 27 pacientů ve 4 centrech.

Podle předběžných výsledků nebylo snížení roční frekvence relapsů statisticky významné (p = 0,075), ale po zohlednění výchozích MRI nálezů ve všech skupinách laquinimod významně snížil anualizovaný počet relapsů o 21,3 % (p = 0,026), o 33,5 % (p = 0,044) snížil progresi disability a mozkovou atrofii o 27,5 % (p < 0,0001, potvrzeno magnetickou rezonancí). Snášenlivost laquinimodu byla i v této studii vynikající.

Profesor Giancarlo Comi uzavřel, že léčivý přípravek, jako je laquinimod, klinická neurologie potřebuje. Ocenil jeho účinnost, snášenlivost, jednoduchou (perorální) aplikaci. Laquinimod zlepšuje terapeutické možnosti, zpomaluje progresi onemocnění, mírní i příznaky, které pacienty obtěžují v remisi (únava, porušení kognitivních funkcí).

„Obě studie, ALLEGRO i BRAVO, přinášejí konzistentní důkazy svědčící o tom, že laquinimod ovlivňuje progresi disability a mozkové atrofie u pacientů s roztroušenou sklerózou. Tyto účinky laquinimodu společně s jeho výrazným efektem na snížení počtu relapsů představují významný přínos pro management progrese a příznaků roztroušené sklerózy a unikátní přístup k léčbě roztroušené sklerózy,“ uzavřel profesor Comi.

-------

autor: MUDr. Marta Šimůnková

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune