Lymfoproliferativní onemocnění
V hematologickém bloku na 17. kongresu Interní medicína pro praxi v Olomouci zazněly od MUDr. Jozefa Michalky z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno informace o lymfoproliferativních onemocněních. Byl podán přehled jejich jednotlivých typů, nejdůležitějších forem a dále způsob diagnostiky a léčby.
Lymfoproliferace či lymfoidní neoplazie či lymfomy jsou klonální nádory vycházející ze zralých či nezralých forem B, T nebo NK lymfocytů v různém stadiu jejich vývoje nebo diferenciace. Jejich klasifikace WHO je v pravidelných intervalech revidována a doplňována.
Kmenová hematopoetická buňka se v časných stadiích rozdělí na lymfoidní a myeloidní. Z pohledu lymfomů je podstatná lymfoidní buňka, která se dále vyvíjí a diferencuje. Etiologie lymfomů je komplexní, mezi potenciální rizikové faktory se řadí např. imunosuprese, autoimunitní onemocnění nebo některé infekce. Lymfomy nejsou dědičné, ale může být pozorován rodinný výskyt, u některých lze detekovat typickou genovou abnormalitu. Lymfomy vycházejí z lymfatické tkáně, ale prakticky se mohou vyskytovat kdekoli v těle. Jejich manifestace se může projevit dvěma způsoby. Tím prvním je lokální expanze vyplývající z nárůstu nádorové masy. Typicky se může jednat o lymfadenopatie, leuko‑/lymfocytózu, hepato‑/splenomegalie, extranodální infiltrace prakticky kdekoli v těle, které mohou vést k útlaku a dysfunkci orgánů či produkci výpotků. Druhým nepravidelným způsobem manifestace lymfomů je celkové působení způsobené cytokiny či paraneoplastickými projevy. Typickým projevem jsou B symptomy, neinfekční horečky, noční pocení, váhový úbytek a některé další, jako je patologická únava, svědění, exantém či příznaky z cytopenií.
Lymfomy jsou rozdělovány klasickými způsoby. Podle histologie je dělíme na Hodgkinovy a non‑Hodgkinovy lymfomy. Podle původu jsou klasifikovány B lymfomy, NK nebo T lymfomy. Nejčastější je rozlišování lymfomů podle biologického chování, a to na vysoce agresivní, agresivní a nízce agresivní formy. Podle postižení se lymfomy dělí na nodální, extranodální, splenické a leukemizované.
Diagnostika a vyšetření
Základní diagnostika lymfomů spočívá v anamnéze a fyzikálním vyšetření. Některé lymfoproliferace lze diagnostikovat jen pomocí flowcytometrie periferní krve, případně kostní dřeně. To se týká pouze chronické či akutní lymfatické leukémie. U drtivé většiny případů je potřebné histopatologické vyšetření postižené tkáně (např. uzliny). Poté se zjišťuje rozsah (staging) onemocnění pomocí zobrazovacích vyšetření, doplní se některé prognostické a rizikové faktory. Z diagnostiky následně vyplyne léčebný plán pacienta.
Důležitou součástí je histopatologické vyšetření. Pokud se jedná o uzlinový syndrom, optimální je odběr jedné celé lymfatické uzliny. Při patologickém infiltrátu je preferována větší klínovitá excize diagnosticky hodnotitelného materiálu. V případě akutního stavu, např. při obstrukčním ileu nebo akutním krvácení, je možná i resekce celého postiženého úseku. V případech, kde se očekává malé množství materiálu, je možný odběr více vzorků (např. při endoskopii žaludku, stereotaktické biopsii mozku, punkční biopsii jater).
RTG a sonografie jsou při zobrazovacích vyšetřeních považovány spíše za orientační a pomocné nástroje. RTG může spolehlivě zobrazit hrubou patologii plic v oblasti mediastina. Sonografie se využívá především u periferních lymfadenopatií. Často je používán kontrastní ultrazvuk (CEUS), kde se navíc hodnotí charakter perfuze. Tato metoda dokáže odlišit benigní a maligní etiologii asi na 90 procent.
Magnetická rezonance (MR) je v diagnostice lymfomů využívána vzácně. Týká se pouze lymfomů CNS, PND či měkkých tkání. CT vyšetření je vhodné pro velmi nízce agresivní lymfomy anebo při nedostupnosti vyšetření PET. Preferované vyšetření u většiny lymfoproliferací je PET/CT nebo PET/MR, a to jak na začátku onemocnění (staging), tak i ve fázi přešetření po léčbě. Umožňuje nejen hodnocení velikostní a anatomické, ale i posouzení, do jaké míry se zkoumaná tkáň jeví jako patologická.
Při vyšetření kostní dřeně je k dispozici jednak sternální punkce – metoda jednodušší, kdy se získává tekutý aspirát kostní dřeně, a dále pak více preferovaná metoda trepanobiopsie, kdy je dutou jehlou získán váleček kostní dřeně, který se následně zpracovává histopatologicky. Mezi další a doplňující vyšetřovací metody lze zařadit endoskopii, vyšetření mozkomíšního moku, echokardiografii u většiny pacientů kvůli kardiotoxicitě onkologické léčby, případně lze zařadit také spirometrické vyšetření. U mladších pacientů je vhodné zahrnout opatření ve smyslu zachování fertility, nutriční vyšetření a stanovení rizikových faktorů.
Rozdělení lymfomů
Akutní lymfatická leukémie (ALL): Je nejčastější leukémií dětského věku, její diagnóza se stanovuje rozborem periferní krve a kostní dřeně. Typickým nálezem je generalizovaná lymfadenopatie, hepato/splenomegalie, jsou přítomny celkové příznaky, jako je únava, B symptomy, cytopenie. Její léčba se skládá z prefáze, indukce, konsolidace, maintenance, případně z transplantace. Prognóza ALL závisí na mnoha faktorech – nejdůležitějším z nich je věk. Prognóza je velmi dobrá u dětí, naopak velmi špatná u starých osob, které nejsou schopny podstoupit intenzivní chemoterapii.
Chronická lymfatická leukémie (CLL): Tato forma se naopak u dětí nevyskytuje, jedná se o nejčastější formu u dospělých osob, kdy se většinou jedná o náhodný záchyt. Typickým nálezem je lymfocytóza, diagnóza se stanovuje flowcytometrickým vyšetřením periferní krve. Vyšetření kostní dřeně ani odběr uzliny obvykle není potřebný, pokud je fenotyp specifický pro diagnózu CLL. Tato forma leukémie se projevuje generalizovanou lymfadenopatií, hepato/splenomegalií. Příznaky mohou být autoimunitní nebo ve formě cytopenie, hypogamaglobulinémie. Léčba probíhá pouze v indikovaných situacích, některé pacienty je možné pouze sledovat. Onemocnění CLL je konvenčními metodami nevyléčitelné, je typické svými fázemi remise a relapsu.
Agresivní B lymfomy: Jsou typické svou rychlou manifestací, a vyžadují tedy rychlou a přesnou diagnostiku, staging a zahájení léčby. Velmi často jsou patrné B symptomy, extranodální postižení, laboratorně zvýšené hodnoty LDH (laktátdehydrogenáza) a CRP. V úvodu nemoci hrozí riziko z nádorového rozpadu (tumorlýza). Léčba této formy spočívá ve využití monoklonálních protilátek anti‑CD20 s dávkou chemoterapie. „Některé agresivní B lymfomy jsou potenciálně vyléčitelné i v pokročilých stadiích, a to i v případě relapsu,“ uvedl MUDr. Michalka.
- Burkittův lymfom (BL): Jedná se o velmi agresivní formu B‑lymfomu. V našich podmínkách je poměrně vzácný. Velmi často je přítomné extranodální postižení (GIT, CNS, kostní dřeň) a velká masa nádoru. V úvodu nemoci se vyskytuje vysoké riziko tumorlýzy, bývají zvýšené hodnoty LDH a kyseliny močové. V ČR a západních zemích se vyskytují sporadické formy, které jsou spojeny s vrozeným či získaným imunodeficitem. Léčba této formy lymfomu spočívá v intenzivní R‑chemoterapii (rituximab), kdy je prognóza pacientů po této léčbě velmi dobrá. U mladých pacientů schopných intenzivní chemoterapie je míra kurability až 90 procent.
- Difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL): Je nejčastěji se vyskytujícím B lymfomem v Evropě a Severní Americe s mediánem věku 70 let. Jedná se klinicky i geneticky o velmi heterogenní skupinu, která nemá typické charakteristiky. Vzniká jako de novo onemocnění nebo transformací některého z nízce agresivních lymfomů. Může mít různé varianty a formy, které se klasifikují podle genetiky (GCB‑like, ABC‑like, CLUSTER 1–5) anebo podle místa postižení (primární DLBCL CNS, primární kožní „leg type“, DLBCL varlete a jiné). Léčba DLBCL spočívá v použití kombinace rituximabu s chemoterapií (režim R‑CHOP). Prognóza pacientů je poměrně proměnlivá, kurabilita může potenciálně dosahovat až 60 procent, je ale závislá na mnoha faktorech.
- Primární mediastinální velkobuněčný B lymfom (thymický): Typicky se objevuje objemná masa v mediastinu a krátká anamnéza, kdy mají pacienti obtíže po krátkou dobu, ale postupně, pokud se nestihne rychlá diagnostika, se může jeho stav rozvinout až k syndromu horní duté žíly a výpotku. Léčba probíhá především za pomoci R‑chemoterapie s možnou radioterapií. Kurabilita je poměrně dobrá, vyléčí se až 80 procent pacientů.
- Lymfom z buněk plášťové zóny (MCL): Je charakterizován translokací t(11;14). Typicky se vyskytuje generalizovaná lymfadenopatie, přítomna bývá častá infiltrace kostní dřeně, leukemizace, postižení ORL oblasti, sleziny a GIT. Existují různé morfologické a klinické formy – od nejagresivnějších (blastoidní varianta) po nízce agresivní (CLL‑like varianta). „Tento lymfom se považuje za konvenčními metodami nevyléčitelný a medián přežití je kolem šesti let,“ uzavřel MUDr. Michalka.
Nízce agresivní lymfomy: Jedná se o low‑grade indolentní lymfomy, u kterých existuje riziko transformace do agresivních forem. Tyto lymfomy jsou typické svým dlouhým asymptomatickým průběhem. Diagnostikují se v pokročilém stadiu (III a IV). U pokročilých stadií nemoci se léčba zahajuje pouze u symptomatických jedinců. V ostatních případech probíhá observace bez léčby.
- Folikulární lymfom (FL): Je typickým představitelem lymfomů této skupiny. V ČR je druhým nejčastějším lymfomem, medián výskytu je 60 let. Až u 90 procent pacientů je diagnostikován až v pokročilém stadiu. Na 80 procent pacientů přežívá 10 let, medián přežití je větší než 18 let, ovšem část pacientů může být refrakterních, což jsou osoby, které relabují do dvou let. Může se objevit riziko transformace do agresivní formy lymfomu, což s sebou přináší i špatnou prognózu. V rámci terapie je prováděno sledování pacienta, bývá použita R‑chemoterapie a radioterapie.
- Lymfom marginální zóny: Jde o typický nodální lymfom, který se chová podobně jako folikulární lymfom. Dále se může projevit ve formě extranodání anebo splenické. Terapie spočívá ve sledování pacienta, použita může být R‑chemoterapie, radioterapie a splenektomie.
- MALT lymfom žaludku: Obvykle se manifestuje jako nehojící se vřed či chronický zánět. Diagnostikuje se pomocí biopsie GFS, endosonografie a CT. Léčba spočívá v eradikaci Hellicobacter pylori, případně je možné zahrnout radioterapii, rituximab či velmi šetrnou chemoterapii. Prognóza onemocnění je velmi dobrá – už samotným odstraněním Hellicobacter pylori se udává 46–100% remise. Dlouhodobé přežití pacientů je více než 90 procent.
Hodgkinovy lymfomy: Jsou typičtější pro mladší věkové kategorie pacientů, medián výskytu je 33 let, jsou charakteristické vysokou mírou kurability. Pětileté reálné přežití je u 81 procent pacientů. Hodgkinův lymfom má dvě formy – klasický (až 95 % případů) a formu NLPHL, která je poměrně vzácná. Léčba je vedena podle klinického stadia a rizikových faktorů. 1. a 2. linie léčby většinou kombinuje chemoterapii s ozařováním, pokročilá stadia nemoci jsou pak řešena intenzivnější chemoterapií bez ozařování. (Momotow J, Clin Med. 2021). Zapojit lze i některé novější léky jako brentuximab, nivolumab a pembrolizumab. Léčba NLPHL je odlišná a je analogická léčbě nízce agresivních B lymfomů.
NK/T lymfomy: Jsou velmi vzácné, velmi heterogenní a většinou prognosticky špatné. Mohou být primárně nodální, primárně extranodální, primárně kožní a primárně leukemizující. Léčba může být různá, u kožních forem i topická.
Léčba lymfomů
Léčba lymfomů může být kurativní, paliativní, symptomatická či indukční, může být dále postremisní a jako léčba relapsu a také cílená, profylaktická a podpůrná. K dispozici je několik možností – od sledování až po alogenní transplantaci. Některé pacienty s lymfomy lze pouze sledovat, což může trvat řádově měsíce až roky. Typicky se jedná o pokročilá stadia asymptomatických nízce agresivních lymfomů s malou nádorovou masou. Časné zahájení léčby těchto pacientů nezlepšuje jejich prognózu a celkové přežití. Léčba se zahajuje až v případě symptomatické progrese.
Chirurgická léčba většinou není indikována dominantně za účelem diagnostiky. Nedoporučují se radikální chirurgické výkony, chirurgie nesmí být mutilující.
Při chemoterapii jako další léčebné metodě se volí její různá intenzita, dávky a kombinace cytostatik. Je nutné myslet na možné nežádoucí účinky a kumulativní dávky cytostatik. Chemoterapie je podávána v cyklech obvykle každé dva až čtyři týdny dle nejrůznějších léčebných schémat, která mají své konkrétní zkratky.
V radioterapii se používají obvykle poloviční dávky než v solidní onkologii, redukuje se cílený objem. Protonová radioterapie je používána u mladších pacientů s rizikem pozdních nežádoucích účinků zejména v mediastinu a v oblasti prsu. V závislosti na typu lymfomu a indikaci může být potenciálně kurabilní.
Monoklonální protilátky a jejich konjugáty využívají různých mechanismů vlastní imunity, které se zapojují do protinádorového efektu. Imunoterapie odblokuje vlastní T lymfocyty takovým způsobem, aby mohly působit protinádorově. Autologní transplantace umožňuje relativně bezpečné podání vysokodávkované chemoterapie, která má významný protinádorový efekt. Alogenní transplantace je u lymfoproliferací poměrně vzácná. Za všechny možnosti inovativní léčby lze zmínit CAR‑T buňky, kdy jsou odebrány vlastní T lymfocyty pacienta a přeprogramovány tak, aby reagovaly proti lymfomu jako takovému.
Lymfomy se mohou objevovat v jakémkoli věku, kdekoli v těle s projevy lokálními i celkovými. Jejich diagnostika je založena na histopatologii, doporučen je odběr jedné celé patologické uzliny nebo reprezentativní excize. Řada lymfomů může být potenciálně kurabilních i v pokročilých stadiích, pokročilém věku i relapsu. Pokud jsou inkurabilní, cílem je dosažení dobré kvality života co nejdelší období. Pokud se jedná o diferenciální diagnostiku, anamnézu, fyzikální vyšetření, základní laboratorní vyšetření, sérologii, ultrazvuk, popř. RTG plic zvládne lékař prvního kontaktu. „Další odborná vyšetření, odborné konzultace, rozhodnutí, vyhodnocení a navržení léčby je již na specialistovi,“ uzavřel MUDr. Michalka.