Metformin ani ve 21. století rozhodně neztrácí na významu
Metformin tvoří základ terapeutických režimů DM2 s tím, že se dle doporučení jedná o lék první linie u všech pacientů, u kterých není kontraindikován. Látku je možné kombinovat s perorálními i parenterálními antidiabetiky či inzulinem. Určitým omezením jsou jeho především gastrointestinální nežádoucí účinky, které lze ovšem do značné míry omezit podáváním lékové formy s prodlouženým uvolňováním (XR). O této mimořádné molekule přednášel na 5. cyklu jarních diabetologických seminářů prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA, přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol.
M. Kvapil předložil poutavý komentovaný přehled aktuálních i méně známých klinických dat. V úvodu se zastavil u článku, který byl v loňském roce publikován v časopise Endocrine. Tato práce porovnávala vliv metforminu na glykémii a plazmatickou koncentraci GLP‑1 v případě, kdy byl lék užíván půl hodiny před konzumací potravy, s možností aplikace až během jídla. Ukázalo se, že pacienti, kteří dostali metformin v předstihu, vykázali postprandiálně nižší maximální glykémii (7,0 vs. 8,5 mmol/l) a naopak koncentrace žádoucího GLP‑1 byla u těchto nemocných vyšší (11,1 vs. 6,7 mmol/l). „Na těchto datech lze demonstrovat, jak metformin ovlivňuje vzestup GLP‑1 a působí s ním v součinnosti při normalizaci metabolismu. To je o to zajímavější, že mezi standardní léky druhé volby, zejména u mladších pacientů, patří GLP‑1 analoga gliptiny. Pokud jsou používány v kombinaci s metforminem, pak dochází k vzájemné potenciaci,“ komentuje M. Kvapil.
Komplexní, navíc dlouhodobě stálý efekt
Efekt metforminu na metabolismus je podle M. Kvapila komplexní: „V rámci vědecké práce, která byla uveřejněna v časopise Metabolism v roce 2004, byla hodnocena koncentrace řady biochemických markerů kardiovaskulární (KV) morbidity a mortality u nemocných, kteří dosud pouze setrvávali na dietě nebo na monoterapii deriváty sulfonylurey. Poté, co byl těmto pacientům přidán do terapeutického režimu metformin, signifikantně poklesla jak hodnota jejich glykémie nalačno, tak koncentrace volných mastných kyselin, triglyceridů nebo celodenní glykémie pozorovaná během glykemického profilu. Metformin tak nabízí komplexní efekt, který je navíc dlouhodobě stálý.“
Jiná práce, která byla uveřejněna v roce 2015 v magazínu Annals of Clinical Biochemistry, sledovala závislost koncentrace glykovaného albuminu a hemoglobinu (HbA1c) na podávání metforminu u nemocných s nově diagnostikovaným DM2. Zatímco HbA1c odráží spíše dlouhodobou kontrolu glykémie během posledních tří měsíců před odběrem, glykovaný albumin je hlavně reflexí postprandiální glykémie za poslední týden až dva. Ukázalo se, že během až 24týdenního podávání léku se koncentrace obou glykovaných proteinů signifikantně snížila s tím, že nižší byl rovněž poměr glykovaného albuminu vůči HbA1c.
Možností okamžitého snížení postprandiální glykémie je více, v úvahu přicházejí například rychlá inzulinová sekretagoga v čele s repaglinidem. Vliv kombinace metforminu s inzulinem oproti repaglinidu s inzulinem na neobézní nemocné s DM2 sledovala randomizovaná, dvojitě zaslepená práce, která byla publikována v časopise BMJ v roce 2009. Cílová hodnota HbA1c byla stanovena pod 6,5 % s tím, že podávání inzulinu bylo možné titrovat do jejího dosažení až na tři dávky denně. „Na konci sledovaného období se ukázalo, že metformin měl na koncentraci HbA1c srovnatelný vliv, dokonce se statisticky nevýznamným trendem superiority, jako mnohem nákladnější repaglinid, obdobná byla v obou větvích rovněž spotřeba inzulinu a riziko hypoglykémií a zásadně se nelišil ani glykemický profil během dne. Metformin tak v porovnání s repaglinidem dosáhl hraničně lepší kompenzace diabetu, pacienti, kteří dostávali metformin, navíc statisticky významně méně přibývali na váze. Zároveň je dobré připomenout, že u nemocného na metforminu, u kterého je zahájena terapie inzulinem, se metformin standardně nevysazuje, ale naopak se s výhodou používá ke kombinační léčbě,“ upozorňuje M. Kvapil.
Velmi dobře doplňuje cvičení
I přes úspěchy farmakologické léčby je nejúčinnější metodou snižování postprandiální glykémie fyzická aktivita. Cvičení se s terapií metforminem velmi dobře doplňuje. Vlivu metforminu na kinetiku glukózy během středně náročné pohybové aktivity se věnovala práce z časopisu Diabetes Care z roku 2015. Glykémie byla u nemocných s DM2 na metforminu, bez metforminu a u zdravých kontrol stejného věku a BMI monitorována pomocí značeného izotopu v průběhu třičtvrtěhodinového tréninku. „Zatímco u kontrol se glykémie během cvičení neměnila, u pacientů s diabetem poklesla obdobně v obou skupinách. Nemocní s metforminem ovšem vykázali příznivější glykemický profil v období po cvičení a nižší u nich byla i koncentrace volných mastných kyselin. Ukázalo se tak, že by metformin mohl podpořit snahu diabetiků zlepšit si svůj metabolismus pravidelnou fyzickou aktivitou,“ zamýšlí se M. Kvapil.
Změny v aktuálních doporučeních ve prospěch metforminu
Prospěšnost metforminu reflektují také nová česká doporučení z letošního roku. Změna oproti starším guidelines se týká zejména nemocných s renální insuficiencí – došlo zde k povolení podávání metforminu i pacientům se středně těžce sníženou rychlostí glomerulární filtrace. Metformin je, s úpravou dávky, nově kontraindikován až u glomerulární filtrace pod 30 ml/min. S tím souvisí také možné užívání metforminu před velkým výkonem nebo podáním kontrastní látky. Až donedávna platilo, že toto léčivo je třeba před podobným zákrokem vysadit z důvodu obavy z akutního selhání ledvin při laktátové acidóze. „Ukázalo se nicméně, že tyto obavy nejsou podloženy klinickými daty. Toxicitu metforminu na funkci ledvin po primární perkutánní koronární intervenci (PCI) pro STEMI u nemocných, kteří nemají diabetes, sledovala klinická studie GIPS‑III. Bylo zde 379 nemocných randomizováno buď k 500 mg metforminu, anebo k placebu dvakrát denně po dobu čtyř měsíců. Hodnocena byla předpokládaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR), sledována byla rovněž koncentrace kreatininu po PCI. Ukázalo se, že podávání metforminu nemocným se STEMI, kteří byli vystaveni kontrastním látkám, krátce po primární PCI nemělo na funkci ledvin žádný nežádoucí vliv. Ačkoli některá doporučení již současné podávání kontrastní látky a metforminu připouštějí, stále apelují na dodržování monitorace funkce ledvin,“ připomíná M. Kvapil a dále se věnuje možnostem monitorace KV rizika, které je u diabetiků oproti běžné populaci až pětinásobné. Jedním z kontroverznějších markerů tohoto rizika u diabetiků je CRP. Touto problematikou se zabývala práce z časopisu Journal of Clinical Laboratory Analysis z loňského roku, která sledovala závislost mezi koncentrací CRP, terapií metforminem a jejím efektem. Ukázalo, že po zahájení léčby metforminem se koncentrace CRP signifikantně snížila u nemocných, kde byla původně zvýšená. „Tento efekt by přitom mohl být vysvětlen metabolickými změnami, zejména snížením koncentrace volných mastných kyselin. Jejich elevovaná koncentrace je přitom typická pro inzulin‑rezistentní pacienty s DM2 a v praxi se dají použít i jako marker této rezistence. Metformin koncentraci postprandiálních triglyceridů snižuje – s tím, že její pokles o 1 mmol/l je podle metaanalýzy z časopisu Lancet z roku 2014 spojen s redukcí rizika významných KV příhod o 43 procent,“ říká M. Kvapil.
Redukce KV rizika patří obecně mezi hlavní dlouhodobé cíle léčby diabetu a do určité míry je podstatnější než pouhá normalizace laboratorních parametrů. Na výsledcích velkých klinických studií se bohužel ukazuje, že některé terapeutické režimy riziko onemocnění srdce a cév naopak zvyšují. „Vliv derivátů sulfonylurey na KV systém byl předmětem bouřlivých diskusí. KV riziko spojené s užíváním glitazonů, metforminu a derivátů sulfonylurey sledovala například metaanalýza uveřejněná loni v časopise BMC Cardiovascular Disorders. Ukázala, že sulfonylurea zvyšuje riziko akutního infarktu myokardu oproti metforminu o 24 procent, pioglitazon vykazuje trend podobného rizika jako metformin, ovšem bez dostatečné statistické síly,“ glosuje M. Kvapil a dále se zabývá efektivitou tohoto léčiva v neurologických indikacích.
V tomto kontextu zmiňuje práci z časopisu Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology z roku 2014. Ta hodnotila úroveň verbální paměti, vizuální paměti a celkové paměti u nemocných s DM2 a současnou depresí. Celkem 58 nemocných při ní bylo randomizováno do dvou skupin, jedna dostávala po dobu 24 týdnů metformin, druhá placebo. Farmakoterapie metforminem zde vykazovala signifikantně pozitivní vliv na kognitivní výkonnost v závislosti na snížení koncentrace HbA1c s tím, že jeho chronické podávání má navíc i antidepresivní potenciál.
Prodloužené uvolňování vykazuje lepší efekt na kontrolu glykémie
Určitou souvislost s depresivním laděním diabetiků mají zřejmě i gastrointestinální symptomy. Potíže s trávením jsou relativně frekventním nežádoucím účinkem metforminu, zejména se jedná o průjem, nauzeu či dyspepsii. K jejich potlačení nicméně lze s výhodou použít lékovou formu s prodlouženým uvolňováním (XR), která zajišťuje postupnější nárůst koncentrace léčiva ve tkáních. Farmakokinetickým vlastnostem jednotlivých forem a dávek metforminu se věnovala práce z roku 2005, uveřejněná v časopise Clinical Pharmacokinetics. „Tato práce popsala pomalejší vstřebávání s nižší, konstantnější koncentrací léku v krvi s dlouhou plató fází. Profil nežádoucích účinků lékové formy XR ve srovnání s běžnou formou IR (immediate release) popsala také práce z časopisu Current Medical Research and Opinion z roku 2004. Zatímco v kontrolní IR větvi zaznamenala zažívací potíže více než čtvrtina pacientů, v XR skupině pouhá desetina. Práce je o to relevantnější, že výsledky byly korelovány k délce léčby. Nežádoucí efekty totiž mohou s časem užívání ustupovat,“ připomíná M. Kvapil.
Vzhledem k nežádoucím účinkům může být úspěch léčby metforminem limitován sníženou compliance nemocného, který pro toxicitu lék nemusí užívat tak, jak mu lékař doporučil. Tématu tolerance metforminu se věnovala retrospektivní observační studie, uveřejněná v roce 2009 v časopise Diabetes, Obesity and Metabolism. Zabývala se pacienty, kteří přecházeli z „klasického“ metforminu na metformin v lékové formě s prodlouženým uvolňováním. Hypotézou studie bylo, že metformin XR je lépe tolerován než v té době standardní přípravek IR, což vede k lepší adherenci k terapii. „Tato práce potvrdila, že 137 pacientů, kteří užívali XR formu, signifikantně lépe adherovalo k léčbě (80 procent) ve srovnání s jedinci v kontrolní skupině. U 40 osob, které byly převedeny z metforminu IR na metformin XR, se adherence dokonce zvýšila z 62 na 81 procent (!). To, že adherence má vliv na efektivitu léčby, bylo vyjádřeno následným poklesem koncentrace HbA1c u pacientů s XR formou o 0,5 % významněji než ve větvi s IR formou. Léčba metforminem s prodlouženým uvolňováním tak ve srovnání se starší IR formou vykazuje lepší efekt na kontrolu glykémie,“ uzavírá M. Kvapil.
Zdroj: MT