Metotrexát – kotva lodi Revmatoidní artritis
Letošní sedmnáctý kongres EULAR zavedl revmatologickou obec do výjimečně slunečného Londýna. Slunce však nebylo prioritou jejich zájmu, již tak bohatý program výroční konference byl rozšířen o satelitní sympozia se zajímavým obsahem. Jedním z nich bylo sympozium týkající se využití metotrexátu v léčbě revmatoidní artritidy pořádané firmou Medac, která zajišťuje distribuci metotrexátu pro parenterální podání (Metoject, předplněné stříkačky).
Řečníci sympozia připomněli historii metotrexátu a jeho roli v denní praxi (dr. Stanley Cohen, Dallas, Texas, USA), jeho postavení v éře biologik a biosimilars (profesor Jürgen Braun, Herne, Německo) a jeho účinek na kardiovaskulární komplikace revmatoidní artritidy (profesor Eugeny Nasonov, Moskva, Rusko). Bylo také poukázáno na významnou roli revmatologa v edukaci pacienta a pro jeho dobrou adherenci k terapii, a tedy i pro účinnost léčby (profesorka Johanna M. W. Hazesová, Rotterdam, Nizozemsko).
Po 45 letech stále nenahraditelný
Vstup metotrexátu do terapie revmatoidní artritidy v osmdesátých letech minulého století změnil život mnoha pacientů. Vyhlídka progresivního degenerativního procesu byla nahrazena nadějí na kvalitní život. V současnosti, po 45 letech, je metotrexát stále lékem, který je pevnou součástí léčebného protokolu. Jak EULAR (European League Against Rheumatism), tak ACR (American College of Rheumatology) ho doporučují jako lék první volby u nově diagnostikovaných pacientů i do kombinace s biologiky nebo jinými DMARDs (disease‑modifying anti‑rheumatic drugs) u pacientů s perzistujícím aktivním onemocněním nebo špatnou prognózou. Metotrexát v monoterapii, jak prokázala mnohá data, přibližně u třiceti procent pacientů navodí LDAS (low‑disease activity state). Zároveň umožní lepší odpověď na biologickou léčbu, pokud se podává v kombinaci. Mnozí pacienti však při terapii metotrexátem nedosahují remise nebo vykazují špatnou toleranci metotrexátu. Studie ukázaly, že subkutánní podání s sebou nese některé výhody, které tyto problémy mohou vyřešit. Subkutánní podání je spojeno s vyšší biologickou dostupností a snížením nežádoucích gastrointestinálních příznaků (nauzea, zvracení, bolest břicha, průjem) ve srovnání s podáním per os při zachování výše podané dávky. Data týkající se 68 pacientů, kteří přešli po selhání perorálního metotrexátu na subkutánní, prokázala 49% úspěšnost této léčby. Přechod na subkutánní metotrexát je tedy vhodným krokem po selhání perorální léčby, protože pacient i revmatolog jsou ušetřeni předčasného podávání biologické léčby.
Zvýšení účinku biologik
Metotrexát je antimetabolit, který se využívá k léčbě mnoha autoimunitních chorob a WHO jej zařadila na List of Essential Medicines, tedy na seznam nejdůležitějších léků potřebných v základním zdravotním systému. Ač byl původně zamýšlen pouze k využití v chemoterapii, při nízkých dávkách je relativně dobře snášen v revmatologii. Zde je, jak již bylo zmíněno, základním lékem pro svou vysokou efektivitu v potlačení systémového zánětu. Tohoto faktu se využívá při kombinacích metotrexátu s biologickou léčbou včetně biosimilars. Metotrexát signifikantně snižuje produkci protilátek proti podávanému biologiku, a tím zvyšuje jeho účinky. Metotrexát patří do doporučené kombinace s některými biologickými přípravky a některá biologika je dokonce možné podávat pouze s metotrexátem (infliximab, anakinra, rituximab). Monoterapie biologickou léčbou je u revmatoidní artritidy indikovaná pouze u některých přípravků a při současné intoleranci metotrexátu.
V roli léku proti ateroskleróze
Populace pacientů s revmatoidní artritidou se od běžné populace liší zvýšenou prevalencí aterosklerózy. Aterosklerotické pláty navíc progredují rychleji a jsou náchylnější k ruptuře, čímž způsobují klinické obtíže. Četnost kardiovaskulárních onemocnění je u pacientů s revmatoidní artritidou stejná jako u pacientů s diabetem 2. typu, je tedy dvakrát až čtyřikrát zvýšená oproti běžné populaci. Ke zvýšení počtu předčasných úmrtí přispívají komplikace jako například infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo náhlé úmrtní pro aterosklerotické cévní onemocnění. Mnohé studie prokazují, že ateroskleróza a revmatoidní artritida mají těsné spojení přes svou zánětlivou složku. Zánět vzniklý při revmatoidní artritidě působí proaterogenně jak přes ovlivnění tradičních rizikových faktorů (hypertenze, obezita, snížená fyzická aktivita), tak přímým účinkem na cévní stěnu. U nemocných s aktivním onemocněním je však znám „lipidový paradox“, jenž způsobuje snížení koncentrace LDL, HDL a celkového cholesterolu a po zmírnění zánětu tyto hodnoty rostou. I přes nízké koncentrace tuků v krvi je však riziko kardiovaskulárních komplikací vysoké. Tudíž vzhledem k tomu, že chronický zánět a autoimunita hrají hlavní roli ve vzniku aterosklerózy komplikující revmatoidní artritidu, se zdá vhodným řešením k potlačení kardiovaskulárních obtíží suprese systémového zánětu. Ve čtyřech studiích sledujících efekt metotrexátu na lipidový profil pacientů s revmatoidní artritidou došlo na léčbě ke zvýšení HDL a celkového cholesterolu v krvi. Pozitivní důsledek užívání metotrexátu stran rizik kardiovaskulárních onemocnění u revmatoidní artritidy je pozorován i na jiných výsledcích laboratorních a zobrazovacích metod. Při léčbě metotrexátem dochází ke snížení aktivace trombocytů (například snížení exprese CD62P), prozánětlivých markerů (CRP, sedimentace, TNFα a IL‑6) a autoprotilátek (revmatoidní faktor a anti‑CCP), naopak dochází ke zvýšení počtu T regulačních lymfocytů a zároveň se snižuje tloušťka karotid (IMT – intima‑media thickness).
Jakým způsobem metotrexát potlačuje systémový zánět?
Hypotetických mechanismů je mnoho. Metotrexát redukuje buněčnou odpověď na IL‑1, tedy produkci IL‑6, zvyšuje produkci protizánětlivých cytokinů (IL‑10), indukuje apoptózu prozánětlivých buněk, obnovuje funkci T regulačních lymfocytů, inhibuje funkci B lymfocytů a tím snižuje produkci autoprotilátek. Stimulací lokálního uvolňování adenosinu zabraňuje proliferaci leukocytů a tudíž produkci prozánětlivých a proaterogenních cytokinů, také neumožní transformaci makrofágů na pěnité buňky, jež jsou součástí aterosklerotických plátů.
Jak již bylo řečeno, metotrexát je velice efektivním farmakem při terapii revmatoidní artritidy. Nutno ale podotknout, že je účinný pouze v případě spolehlivého užívání pacientem. Pacient se špatnou adherencí k léčbě se k vynechávání užití tablet lékaři zpravidla nepřizná. Non‑adherence nevede pouze k nelepšícímu se stavu pacienta, ale navíc nese velkou finanční zátěž vzhledem k nutnosti eskalace na nákladnější léčbu. Existuje mnoho faktorů hrajících roli v neužívání metotrexátu. Hlavní roli především na začátku léčby v rané fázi onemocnění hraje pacientovo povědomí o revmatoidní artritidě a účincích léků, které mu lékař předepíše. Přitom se zdají nejdůležitějšími dva faktory: pochopení nutnosti pravidelného užívání léku a způsob, jakým revmatolog pacientovi informace předává. Role revmatologa v předávání informací o onemocnění je nesmírně důležitá. Nemalá pozornost by měla být věnována obavám a očekáváním pacienta. Naslouchání potřebám nemocného vede k lepší adherenci k terapii a k lepším výsledkům léčby.
Níže foto po příjezdu redaktorky MT do Londýna na EULAR.
Zdroj: Medical Tribune