Na kontrole systémového zánětu záleží. Idiopatické střevní záněty v souvislostech

V Karlových Varech v Hotelu Thermal se 8.–10. prosince 2016 konaly již 14. vzdělávací a diskusní gastroenterologické dny. Tématem sympozia společnosti AbbVie, které bylo součástí pátečního odborného programu, byly idiopatické střevní záněty. Přednášející reprezentující různé odbornosti zaměřili svá sdělení na mimostřevní projevy onemocnění, které je nutné řešit i jako možnou komplikaci léčby, zejména biologické.

Nové guidelines ECCO 2016

Docent MUDr. Vladimír Zbořil, CSc. (Centrum pro idiopatické střevní záněty a biologickou terapii, FN Brno, Nemocnice Bohunice), který byl prvním řečníkem, věnoval svou přednášku tématu Extraintestinální manifestace idiopatických střevních zánětů (IBD) v klinické praxi z pohledu nových guidelines, které byly prezentovány nedávno na konferenci European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) v Amsterodamu. V úvodu položil otázku, co nové guidelines ECCO 2016 změnily: „Nové guidelines mění pohled na epidemiologii, klasifikaci onemocnění, a to především z důvodu, že předchozí doporučené postupy, které jsme měli k dispozici, byly už poměrně staršího data, pro Crohnovu nemoc z roku 2010, pro ulcerózní kolitidu z roku 2013. Měli bychom se snažit nyní promítnout nová doporučení do klinické praxe.“ Nové doporučené postupy pojímají extraintestinální projevy jako součást IBD. Dle dřívějšího epidemiologického pohledu byly extraintestinální manifestace hodnoceny v časovém sledu s onemocněním a jako nepříznivý prognostický ukazatel. V různých pracích se výrazně lišil i procentuální výskyt extraintestinálních manifestací. Dle nových guidelines lze u zhruba 50 procent pacientů dříve či později očekávat výskyt extraintestinálních manifestací, již není zmíněno časové hledisko (zda se vyskytují před onemocněním, souběžně s ním nebo nezávisle na něm), ale fakt, že se většina těchto projevů vyskytuje paralelně s aktivitou IBD. Výjimkou jsou pouze ankylozující spondylitidy, uveitidy, primární sklerozující cholangitida a pyoderma gangrenosum. Extraintestinální manifestace je častější u Crohnovy nemoci než u ulcerózní kolitidy (zejména při kolonické lokalizaci), lze doložit i určitý rozdíl mezi pohlavími.

Frekvence výskytu nejčastějších extraintestinálních manifestací (kloubních, kožních, očních) se liší, s výjimkou kožních dominuje Crohnova nemoc nad ulcerózní kolitidou.

Docent Zbořil se dále věnoval klasifikaci extraintestinálních manifestací, která je oproti předchozím guidelines odlišná (tab. 1), a zdůraznil položky, které představují oproti dřívějšímu pohledu určité novum a přesah do klinické praxe.

„Především jsou to artralgie a artritidy – za zmínku stojí sakroiliitida, kde je překvapivé, že radiologické známky může mít až 50 procent nemocných s IBD, ale jen asi u deseti procent přecházejí do stadia klinické progrese. Jde o mladé pacienty, projevem mohou být pouze bolesti zad, ale v kombinaci s IBD je vhodné provést magnetickou rezonanci, která už může poskytnout informaci o přítomnosti, a léčba může začít včas.“

Výskyt entezitid a daktylitid asociovaný s IBD je odhadován na dvě až čtyři procenta, pacienti si stěžují na omezení hybnosti a bolest. Bez včasné reakce může dojít i k destrukci kosti. „Otázkou je, zda se jedná opravdu jen o dvě až čtyři procenta, dle vlastních zkušeností je tento údaj podhodnocený. Diagnostika pro nerevmatology není jednoduchá, navíc jde o prchavý projev onemocnění a v době ultrasonografického vyšetření už nemusejí být známky přítomny,“ upozornil docent Zbořil na svízelnou diagnostiku. Obtížná je i vlastní strategie přístupu k terapii – publikované práce se týkají zejména forem, které jsou dobře diagnostikovatelné a „ošetřitelné indexy“. Úspěšné zvládnutí artropatií dosahuje 40–50 procent, nejde o jejich úplné vymizení.

Docent Zbořil dále zmínil kožní postižení, extraintestinální manifestace jsou pouze jednou z částí. Na Sweetově syndromu ukázal složitost dermatologické problematiky, kde se může jednat o parainflamatorní projev zejména u žen s ulcerózní kolitidou, může jít o paraneoplastický projev, může se objevit polékový projev u léčby, kterou používáme pro IBD, jako součást gravidity nebo jednoduše může jít o idiopatickou formu. Upozornil také na mezeru v guidelines a na absenci uvedení specifických granulomatózních kožních projevů. Jejím příkladem je metastatická Crohnova nemoc, která může být nedermatology považována za jiné onemocnění.

Důležitá je i otázka dermatologických nežádoucích účinků anti‑TNF terapie, které se u adalimumabu i infliximabu objevují, a nemusí se jednat pouze o často uváděnou psoriázu. „Nemusí být ale vždy nutné léčbu vysadit, jednou z variant je indukce lékové tolerance neboli desenzitizace – postupné zvyšování dávky až do plné terapeutické. Tím je navozena tolerance léku, který dříve tolerován nebyl. Tolerance vydrží maximálně týden, tedy při daném dávkování je třeba desenzitizaci provést každý týden. Tento postup je nicméně pro lékaře určitou nadějí, která umožní v biologické léčbě pokračovat,“ vysvětlil doc. Zbořil. K dispozici jsou už i klinické studie a doklady o fungování z klinické praxe.

Po zmínění hepato‑pankreato‑biliární problematiky bylo rozebráno možné neurologické postižení. Existující neurologické projevy IBD v podobě periferní nebo centrální neuropatie lze obtížně klasifikovat a určit, kdy se jednoznačně jedná například o periferní neuropatie. V případě centrálních neuropatií je procento výskytu uváděno také ve velmi širokém rozmezí (3–39 procent), které rovněž svědčí pro určitou rozpačitost. Jako příčiny se zde uvádějí chronická zánětlivá aktivita, hyperkoagulační stav, anti‑TNF terapie. Dle souhrnu údajů o přípravku by pacientovi s těmito projevy neměla být anti‑TNF léčba podána. Docent Zbořil zdůraznil velký otazník nad tím, zda může mít pacient extraintestinální projevy, které nebrání léčbě včetně anti‑TNF, nebo zda jde o důsledek anti‑TNF léčby.

Tomuto tématu se nyní věnuje množství prací, uvažuje se o tom, že 30–50 procent pacientů s IBD má neurologické abnormality, tedy nikoli nežádoucí účinky anti‑TNF terapie, které jí mohou předcházet, a v případě léčby nejsou konstatovány žádné změny. „Při současné sumě poznatků nejsem pro provedení radiologického vyšetření před tím, než nasadíme anti‑TNF léčbu, a tím vybrat okruh lidí, kterým můžeme anti‑TNF terapii dát. V případě příznakového pacienta je vhodné magnetickou rezonanci provést, ale jinak zatím není možné neurologické změny klasifikovat a z opatrnosti by pak mohl být pacient vyloučen z léčby, ze které může mít prospěch,“ zakončil své vystoupení doc. Zbořil.

Kožní projevy u pacientů s IBD

Kožní projevy u pacientů s idiopatickými střevními záněty přiblížila svou prezentací prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc., MHA (přednostka Dermatovenerologické kliniky 2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce).

Uváděné procento kožních projevů je rozdílné (22–44 procent), vyskytují se častěji u pacientů s Crohnovou nemocí. Může docházet ke specifickým změnám, které mají stejný histopatologický obraz jako IBD. Manifestace může být velmi variabilní, může se jednat o metastatickou (končetiny, intertriginózní oblasti), orální (méně častá) nebo o perianální formu.

Další skupinou jsou tzv. reaktivní změny, nespecifické, u kterých je naopak histopatologický obraz odlišný, jde o nespecifické projevy. Vždy pátráme po přidružených chorobách. Poslední práce uvádějí určitý překryv zánětu kůže a střevního zánětu. Mezi ty nejtypičtější patří erythema nodosum, pyoderma gangrenosum je naproti tomu vzácná. Častým ulcerativním onemocněním je aftózní stomatitida, silně bolestivé postižení, které je ve většině případů idiopatické.

Asociované choroby tvoří další skupinu, mezi často se vyskytující patří hlavně psoriáza, atopická dermatitida a rosacea. Další autoimunitní choroby jsou v klinických studiích uváděny méně často.

Profesorka Hercogová se dále věnovala kožním komplikacím léčby u pacientů s IBD. Ty souvisejí s druhem terapie (aminosalicyláty, kortikosteroidy, imunosupresiva, biologika, antibakteriální léčiva). Může se jednat o lékové exantémy alergického původu, dále například o kožní nežádoucí účinky kortikosteroidů s rozvojem Cushingova syndromu. Kožní komplikace biologické léčby u pacientů s IBD můžeme rozdělit na infekce, nádory, paradoxní reakce, asociované choroby, jako je atopická dermatitida a další. „Společná zkušenost“ dermatologů a gastroenterologů v případě biologik vychází ze tří léčiv (adalimumab, infliximab a ustekinumab), která mají dermatologové k dispozici.

Profesorka Hercogová představila výsledky hodnocení léčby ve spolupráci s Centrem pro IBD ISCARE, kdy bylo během šesti let sledováno 167 pacientů s IBD léčených biologiky a 54 pacientů s jinou imunosupresivní léčbou (tab. 2).

V průběhu anti‑TNF léčby se může objevit atopická dermatitida. Zásadou je pokračovat v biologické léčbě a zintenzivnit a správně nastavit lokální léčbu – emoliencia, péče o kůži, iniciálně topické kortikosteroidy (někdy v kombinaci s antibiotiky), dlouhodobě kalcineurinové inhibitory (takrolimus, pimekrolimus), dále lze využít fototerapii UVB. Systémovou léčbu obvykle neužíváme.

Paradoxní reakce jsou opět uváděny s různým procentuálním výskytem (až v pěti procentech). U paradoxní reakce se jedná o indukci či exacerbaci nemoci lékem, který je pro léčbu této nemoci schválen. Nejčastěji se jedná o psoriázu, palmoplantární pustulózu a psoriaziformní dermatitidu. U psoriázy je medián rozvoje zhruba 9,5 měsíce, ale může se objevit kdykoli během terapie.

Mezi rizikové faktory patří vyšší index tělesné hmotnosti (BMI), kouření a ženské pohlaví.

Jaký je pohled a dosavadní zkušenosti s léčbou paradoxních reakcí? Důležitá je spolupráce gastroenterologa s dermatologem. U většiny pacientů s paradoxní reakcí je ale léčba IBD účinná. Doporučuje se biologikum ponechat a zintenzivnit lokální léčbu (kortikosteroidy + kalcipotriol, dehty, emoliencia, fototerapie UVB). V případě, že je léčba IBD uspokojivá, ale kožní problémy přetrvávají, nejprve přidáváme klasické celkové léky, až pak se uvažuje o změně léčby. U 52 procent pacientů převedených na jiný typ anti‑TNF léčby se psoriáza objeví znovu, proto v případě převedení pacienta na jiný typ léčby (tzv. switch) je doporučeno použít přípravek jiné skupiny (tedy ustekinumab). Biologikum se doporučuje vysadit, až pokud kožní projevy progredují nebo zůstávají bez zlepšení a nereagují na konvenční léčbu. Zintenzivněná dermatologická léčba umožní pokračovat v léčbě u 50 procent postižených.

V případě kožních infekčních komplikací se podávají systémově antibiotika, antivirotika či antimykotika. U těžších komplikací, jako jsou flegmony, je nutno biologickou léčbu přerušit.

Co se týče nádorů, nemají pacienti s IBD léčení anti‑TNF zvýšené riziko maligních kožních tumorů, ale bývají často léčeni v kombinaci s thiopuriny nebo v návaznosti na léčbu těmito přípravky, které zvyšují riziko nemelanomových kožních nádorů třikrát až čtyřikrát. Na to je potřeba pamatovat.

Profesorka Hercogová na závěr shrnula, že je důležitý zejména individuální přístup a spolupráce gastroenterologa s dermatologem – nastavení optimální terapie, ne vždy je nutno podávaný lék vysadit.

Souvislost spondylartritidy a IBD

Pohled revmatologa připojila ve třetím sdělení nazvaném Spondylartritidy a střevo – známe souvislosti? MUDr. Leona Procházková, Ph.D., z revmatologické ambulance II. interní kliniky FN u sv. Anny v Brně.

Spondylartritidy představují skupinu imunitně zprostředkovaných chronických zánětlivých onemocnění s typickými rysy. Mezi ně patří zánět postihující axiální skelet, periferní klouby, entezitidy, daktylitidy; velmi typické pro danou skupinu jsou extraartikulární projevy (oční – uveitidy, střevní – IBD a kožní – psoriáza); objevují se strukturální léze (kostní destrukce či naopak kostní novotvorba).

Spondylartritidy jsou nahlíženy dle staršího hlediska jako jednotlivé nozologické jednotky (tab. 3), dnes ale upřednostňujeme členění dle typických klinických projevů, které má své opodstatnění v odlišném terapeutickém přístupu.

Souvislost spondylartritidy a IBD je zřejmá – prevalence klinicky manifestního IBD je u spondylartritidy pět až deset procent, Crohnova nemoc či ulcerózní kolitida jsou již v době stanovení diagnózy spondylartritidy prokazatelné u čtyř procent pacientů.

Mezi muskuloskeletární projevy IBD patří enteropatická artritida (asi 30 procent pacientů s IBD). Periferní artritida se vyskytuje u 12–20 procent, o něco méně časté axiální postižení však nesmíme opomenout. Jednotlivé formy se liší klinickými projevy postižení i mírou terapeutické ovlivnitelnosti. Rizikovými faktory pro vznik artritidy u IBD jsou kouření, přítomnost jiné extraintestinální manifestace, rodinná anamnéza IBD a aktivita střevního zánětu.

U 50–60 procent pacientů se spondylartritidou probíhá subklinický střevní zánět bez klinických projevů IBD, ten lze dle histomorfologického nálezu rozlišit na akutní a chronický typ. U pacientů, kde byl prokázán tento typ zánětu, dojde během pěti let k rozvoji Crohnovy nemoci asi v sedmi procentech, v případě chronického střevního zánětu je to až v dvaceti procentech. Byla snaha definovat asociaci mikroskopického střevního zánětu a jeho význam pro průběh a různé charakteristiky spondylartritidy. Ukázalo se, že mikroskopický střevní zánět je rizikovým faktorem pro rozvoj radiografické progrese. Přítomnost mikroskopického střevního zánětu je asociována s mladším věkem, s mužským pohlavím, s vyšší aktivitou onemocnění hodnocenou pomocí kritérií BASDAI, s větším omezením spinální mobility dle indexu BASMI, je zde vyjádřen možný podíl na iniciaci a progresi spondylartritidy.

Pro asociaci onemocnění existuje imunitní i genetický podklad (genetické polymorfismy), roli hraje pravděpodobně i infekční agens. Porucha bariérové funkce střeva, kdy dochází ke zvýšené propustnosti střevní stěny, umožňuje prostup mikrobiálních antigenů, toxinů a spouští se kaskáda zánětlivých reakcí. V patogenezi onemocnění je prokázán význam mikroflóry. Otázkou je, zda jsou změny mikrobiomu důsledkem vlivu onemocnění, nebo zda podněcují rozvoj onemocnění. Další otázkou je, zda je možné ovlivněním střevního mikrobiomu modulovat spondylartritidu nebo jí předcházet. Střevní mikrobiom může mít význam pro léčbu, resp. pro volbu terapie, která úzce souvisí s ovlivněním zánětu (tab. 4).

Doktorka Procházková závěrem shrnula, že asociace spondylartritidy a IBD je známá. Dle nových poznatků je častý subklinický střevní zánět asociován s výraznějším postižením a s těžším průběhem spondylartritidy. Přítomnost střevního zánětu má význam pro volbu terapie. Dle nových zjištění může v patogenezi hrát určitou roli střevní mikrobiom. Další porozumění patogenezi střevního zánětu a funkci střevního mikrobiomu může přinést důležité poznatky i pro cílenou terapii.

Zdroj: MT