Negativní vliv expozice antiepileptikům in utero na kognitivní funkce

Ženy s epilepsií mají v průběhu těhotenství zvýšené riziko nejrůznějších komplikací – jednak v průběhu gravidity či během porodu (ektopická gravidita, spontánní potraty, předčasné porody, eklampsie, poruchy porodního mechanismu, vyšší perinatální mortalita a morbidita novorozenců), jednak větší procento vrozených vývojových vad (například spina bifida, rozštěpy), což je důsledkem genetické predispozice (existují důkazy pro mutaci genu pro methyltetrahydrofolát reduktázu) a také teratogenního působení antiepileptik. Vhodnou prekoncepční přípravou a následným sledováním těhotné ženy lze tato rizika snížit.

Mezi nejčastější prekoncepční preventivní opatření se řadí důsledná kompenzace pacientky, její převedení na monoterapii (pokud je to možné) s minimální účinnou dávkou antikonvulziva, kterou již však během těhotenství není vhodné dále snižovat, neboť hrozí dekompenzace až status epilepticus. Důležité je také pečlivé sledování plazmatických koncentrací antikonvulziv v průběhu gravidity. V období před otěhotněním a během prvního trimestru je pak navíc vhodné podávání kyseliny listové jako prevence teratogenního působení léčiv. Vzhledem ke zvýšenému riziku hemorrhagického onemocnění novorozenců se také doporučuje koncem gravidity podávání vitaminu K.

Již dávno bylo prokázáno v preklinických studiích na zvířatech, že po podání vysokých dávek antiepileptik může dojít ke vzniku malformací. Detailní výzkum byl většinou zaměřen na sledování výskytu především anatomických vrozených vad. Po dávkách nižších, které již nezpůsobí malformace plodu, byly ale zjištěny poruchy chování, kognitivní deficit, alterace neurochemických pochodů v mozku a snížení hmotnosti mozku. Dosavadní klinické studie zaměřené na sledování vývojových poruch měly za cíl identifikovat rozdíly mezi jednotlivými antiepileptiky.

Vyplynulo z nich, že valproát pravděpodobně vede k opoždění psychomotorického vývoje, provedené studie však byly většinou retrospektivní a počet zařazených osob nebyl dostatečně velký pro statistické vyhodnocení. Nejnovější konsensuální doporučení významných společností (American Academy of Neurology, American College of Obstetricians and Gynecologists a International League against Epilepsy) mezi antiepileptiky dokonce nedělá rozdíly ve smyslu teratogenity a doporučuje pouze upřednostnění monoterapie před polyterapií, pokud to lze uskutečnit. I z toho důvodu jsou níže prezentované výsledky porovnávající důsledky užívání jednotlivých nejběžnějších antiepileptik (karbamazepin, lamotrigin, fenytoin a valproát) u těhotných žen s epilepsií velkým přínosem pro klinickou praxi.

Výzkum u nejběžněji používaných antiepileptik

Studie NEAD (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs) je prospektivní observační multicentrické klinické hodnocení, které probíhalo v USA a Velké Británii od října 1999 do února 2004. Hlavním cílem hodnocení bylo porovnat parametry neurologického vývoje u dětí vystavených in utero účinku jednoho ze čtyř nejběžněji používaných antiepileptik.

Do studie NEAD byly zařazeny těhotné ženy užívající monoterapii karbamazepinem, lamotriginem, fenytoinem nebo valproátem. Ženy užívající jiná antiepileptika byly z účasti vyloučeny (z důvodu jejich nedostatečného počtu pro statistické vyhodnocení), stejně tak jako ženy s polyterapií (nemožnost vyhodnotit mnohočetné účinky různých kombinací antiepileptik).

Do studie nebyly zařazeny ani ženy s IQ pod 70 (s ohledem na to, že IQ matky je jedním z hlavních prediktorů IQ jejich dítěte). V souvislosti s posouzením kognitivních funkcí byly také shromažďovány další informace, které by hodnocené výsledky mohly také ovlivnit – šlo zejména o IQ matky, její věk při porodu, vzdělání, zaměstnání, rasu či etnickou skupinu, typ epilepsie, typ a četnost epileptických záchvatů, typ a dávku antiepileptika, compliance s antiepileptickou léčbou, socioekonomický stav, prekoncepční užívání folátu, konzumaci alkoholu, tabáku či jiných drog během těhotenství, rozlišena byla také místa hodnocení (USA vs. Velká Británie), zda těhotenství bylo plánované či nikoli, abnormality či komplikace během tohoto nebo předchozích těhotenství, gestační věk v okamžiku zařazení do studie a při porodu, váha novorozence, zda bylo dítě kojeno a základní anamnestické údaje o dítěti. Primárním parametrem hodnocení jsou výsledky vyšetření kognitivních funkcí, konkrétně hodnot IQ, a to podle standardizovaných škál (Mental Developmental Index of the Bayley Scales of Infant Development, Differential Ability Scales) u dětí v šesti letech věku. V tomto článku jsou prezentovány výsledky naplánované průběžné analýzy, provedené ve věku tří let, zveřejněné v dubnu 2009 v prestižním časopise NEJM (New England Journal of Medicine).

Valproát v závislosti na dávce zhoršoval kognitivní funkce

Do studie bylo zařazeno 309 narozených dětí. Kognitivní hodnocení bylo provedeno u 258 dětí (od 252 matek) ve věku dvou anebo tří let. Z těchto dětí bylo 73 vystaveno in utero karbamazepinu, 84 lamotriginu, 48 fenytoinu a 53 valproátu. Střední hodnota IQ u dětí exponovaných účinku lamotriginu byla 101, v případě expozice fenytoinu 99, karbamazepinu 98 a valproátu 92. V průměru měly tedy děti vystavené účinku valproátu hodnotu IQ nižší o 9 bodů ve srovnání s lamotriginem (95% CI, 3,1–14,6; p = 0,009), o 7 bodů v porovnání s fenytoinem (95% CI, 0,2–14,0; p = 0,04) a o 6 bodů v porovnání s karbamazepinem (95% CI, 0,6–12,0; p = 0,04).

Vztah mezi expozicí valproátu a IQ dítěte byl jednoznačně závislý na dávce. Kromě toho se prokázalo, že hodnota IQ dítěte byla ve skupině dětí vystavených účinku karbamazepinu, lamotriginu nebo fenytoinu významně závislá na IQ matky, ale již tomu tak nebylo ve skupině dětí vystavených účinku valproátu. Jinými slovy vyšší IQ matky bylo významně spojeno s vyšším IQ dítěte, s výjimkou skupiny dětí vystavených valproátu.

Z těchto výsledků tedy vyplývá, že expozice valproátu in utero byla spojena s horšími kognitivními výstupy ve srovnání s ostatními běžně používanými antiepileptiky. Účinek valproátu byl závislý na jeho dávce. Tyto závěry podporují předchozí doporučení, že valproát by v klinické praxi neměl být užíván jako první volba u žen ve fertilním věku. Síla prezentované studie spočívá v prospektivním designu, zaslepeném hodnocení kognitivních funkcí a použití standardizovaných metod při jejich hodnocení, stejně tak jako v detailním monitoringu a statistickém vyhodnocení všech proměnných potenciálně ovlivňujících hodnotu IQ dítěte.

Studie má pochopitelně své nedostatky – je to především malý statistický vzorek, nepřítomnost randomizace a kontrolní skupiny (tzn. dětí, které nebyly vystaveny účinku žádného antiepileptika). Relativně útlý věk dětí při hodnocení kognitivních funkcí v této průběžné analýze je dalším limitujícím faktorem, ale další podrobné hodnocení je naplánováno ve věku šesti let dítěte, jehož výsledky jistě budou k dispozici.

Valproát se nedoporučuje jako antiepileptikum první volby

Prezentovaná klinická studie rozšířila znalosti vyplývající z předchozích klinických hodnocení, kde bylo zjištěno, že valproát je nejčastější příčinou vzniku malformací v porovnání s jinými antiepileptiky a bylo vysloveno i podezření na jeho negativní vliv na psychomotorický vývoj dítěte. Pochopitelně je třeba provést další klinické studie, které by lépe definovaly rizika spojená s užíváním antiepileptik a hlavně které by přispěly k porozumění mechanismu jejich účinku na vyvíjejí se plod in utero. V současnosti probíhá shromažďování údajů do registrů těhotných epileptiček (například North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry, European and International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy – EURAP), z nichž by mohly vyplynout další informace o rizicích spojených s užíváním antikonvulziv v těhotenství i o faktorech, které tato rizika mohou modifikovat.

Z předběžných výsledků studie NEAD i z dat získaných z předchozích studií vyplývá, že valproát by neměl být zvažován jako první volba antiepileptické léčby u těhotných žen, protože je spojen se zvýšeným rizikem kognitivních poruch. To je nutno brát v úvahu u všech žen ve fertilním věku a primárně u nich zvolit antiepileptikum jiné třídy. Bohužel je pro některé pacientky valproát jedinou možností, jak úspěšně kontrolovat generalizované záchvaty. Tyto ženy pak musejí být informovány o všech potenciálních rizicích spojených s jeho užíváním v těhotenství.

Pokud žena, která je již těhotná, valproát užívá, je nesmírně důležité, aby ho bez konzultace s lékařem sama náhle nevysadila. To by totiž mohlo vést k akutní dekompenzaci, nahromadění záchvatů až vzniku status epilepticus a z něj vyplývajícím závažným důsledkům jak pro ženu, tak pro plod.

Pro běžnou klinickou praxi je významný i fakt, že antikonvulziva nejsou předepisována pouze pro léčbu epilepsie, nýbrž také pro léčbu bolesti a psychiatrických onemocnění. Ačkoli tato studie zahrnovala pouze ženy s epilepsií, lze extrapolovat, že výše uvedená rizika jsou velice podobná jako u epileptiček. Všechny ženy ve fertilním věku, které užívají léčiva ze skupiny antikonvulziv, by tedy měly být upozorněny na nutnost své těhotenství plánovat, aby bylo možno včas provést výše zmíněná preventivní opatření.

Bezpečnost nových antiepileptik (topiramat, levetiracetam) dosud nebyla v průběhu těhotenství dostatečně detailně vyhodnocena, proto je i u nich třeba postupovat s velkou opatrností.