NOAC v péči o pacienty s tromboembolismem

Pro léčbu pacientů s mechanickou náhradou chlopně nebo se závažnou mitrální stenózou zůstává warfarin jedinou variantou antikoagulační terapie, ale u ostatních indikací je možné alternativně použít nová perorální antikoagulancia (NOAC), někdy označovaná jako přímá perorální antikoagulancia (DOAC).

Apixaban (Eliquis) byl po dabigatranu a rivaroxabanu třetím NOAC, které Evropská léková agentura schválila k prevenci cévních mozkových příhod a systémových tromboembolických příhod u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní.

O možnostech apixabanu jako alternativě antikoagulační léčby warfarinem a o studiích AVERROES a ARISTOTLE, které registraci apixabanu předcházely, hovořil na úvod předsedající celého bloku prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha.

Kam nás posouvají NOAC v péči o pacienty s tromboembolismem

Do studie AVERROES bylo zařazeno 5 599 pacientů, u kterých nebylo možné nebo vhodné (buď pro jejich nesouhlas, nebo z rozhodnutí ošetřujících lékařů) podávat antagonisty vitaminu K (warfarin). Apixaban tak byl testován přímo proti kyselině acetylsalicylové (ASA). Brzy se potvrdilo, že používat ASA je u těchto pacientů naprosto nesmyslné, a studie byla předčasně ukončena. Riziko systémové embolizace je u podávání ASA mnohonásobně vyšší než u apixabanu. Ten oproti ASA snížil riziko všech cévních mozkových příhod (CMP) o 55 procent (p < 0,0001). Nepatrně vyšší a statisticky nevýznamné riziko velkého krvácení bylo při podávání apixabanu plně akceptovatelné. Ukázalo se také, že podávání apixabanu má větší benefit pro pacienty ve vyšším věku, ti by tedy neměli být diskvalifikováni z antikoagulační terapie.

Ještě větší počet pacientů (18 000) byl logicky zařazen do studie ARISTOTLE, ve které byli proti apixabanu porovnáváni pacienti, kterým bylo možné podávat warfarin. I tady se potvrdila superiorita apixabanu – snížení rizika CMP o 21 procent (p = 0,01), snížení rizika závažného krvácení o 31 procent (p < 0,001) a snížení celkové mortality o 11 procent (p = 0,047) oproti warfarinu.

Po registraci apixabanu v roce 2012 byly výsledky obou studií (ARISTOTLE, AVERROES) opakovaně potvrzeny v praxi. Data z reálného světa, tedy z prostředí méně spolupracujících pacientů a s řadou komorbidit, ukazují, že z podávání apixabanu pacienti profitují a větší benefit léčby se ukazuje právě u pacientů ve vyšších věkových kategoriích. Léčba apixabanem je plnohodnotnou a bezpečnou alternativou léčby warfarinem.

I přes vypovídající hodnotu velmi robustního datového souboru ale pořád zůstávají skupiny pacientů, pro které i nadále v antikoagulační terapii volíme warfarin.

Jak je uvedeno v úvodu, byla NOAC schválena pro prevenci CMP a také pro pacienty s tzv. nevalvulární fibrilací síní. Z toho logicky vyplývá, že musí existovat také fibrilace valvulární, pro kterou není použití NOAC schváleno.

NOAC jsou kontraindikována u pacientů s těžkou a středně těžkou mitrální stenózou nebo s mechanickou chlopenní náhradou a nejsou doporučena u pacientů s bioprotetickou náhradou v prvních třech měsících po implantaci. U pacientů s protézou u mitrální regurgitace a s aortální vadou je použití NOAC akceptovatelné, stejně jako u pacientů po plastice mitrální chlopně po třech měsících od výkonu. I přes nedostatek dat se ukazuje, že NOAC lze alternativně nasadit i pacientům s hypertrofickou kardiomyopatií a v kombinaci s protidestičkovou léčbou i po plastice aortální chlopně. Určitá opatrnost je ale namístě, protože zatím nemáme dostatek dat. A když hovoříme o nedostatku dat, zároveň to znamená, že v současnosti čerstvě skončila nebo probíhá celá řada studií.

Z již publikovaných stojí za zmínku studie EMANATE, která potvrdila přínos apixabanu ve srovnání s tradiční terapií heparin/warfarin u pacientů podstupující kardioverzi. Apixaban se ukázal jako účinnější prevence výskytu CMP a také se ve srovnání s kombinací heparin/ warfarin potvrdil nižší výskyt velkého krvácení.

Jak zahajovat antikoagulaci u tromboembolické nemoci

V příspěvku Jak zahajovat antikoagulaci u tromboembolické nemoci (TEN) označil MUDr. Zdeněk Monhart, Ph.D., z Nemocnice Znojmo sám sebe za průvodce po již dobytém teritoriu. Tromboembolickou nemocí rozumíme hlubokou žilní trombózu a plicní embolii. Dohromady jsou, s incidencí 100–200 případů na 100 000 obyvatel, třetím nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním. Z hlediska indikace a doby léčby rozlišujeme tři varianty léčby. U provokované TEN se jedná o tříměsíční terapii, u neprovokované TEN jsou tři měsíce minimální dobou léčby a po druhé epizodě neprovokované TEN jde už o léčbu dlouhodobou, často trvalou. Pro léčbu můžeme volit ze čtyř léčebných strategií:

• zahájení nefrakcionovaným a nízkomolekulárním heparinem a přechod na warfarin,

• dlouhodobá terapie nízkomolekulárním heparinem,

• zahájení nefrakcionovaným a nízkomolekulárním heparinem a přechod na NOAC,

• samotná NOAC.

Pokud se při srovnání prvních tří strategií zaměříme na negativa, pak vystupuje u nefrakcionovaného heparinu do popředí jeho úzké terapeutické rozmezí, složitost dávkování při přepočtu na hmotnost pacienta a kromě nepohodlí pro pacienta při intravenózním podání také náročnost pro personál a nutná laboratorní kontrola. Terapie nízkomolekulárním heparinem je sice pro personál jednodušší, ale při subkutánním podání roste riziko krvácení a následně hematomů v místě aplikace. Při následném pokračování warfarinem je nutné počítat s pomalým nástupem i odezníváním účinku, četnějšími odběry krve, což je pro pacienta nekomfortní. Také roste zátěž personálu a laboratoře.

Naproti tomu se terapie NOAC vyznačuje výhodami. Například relativně nekomplikovaným zahájením terapie (nejméně komplikované u apixabanu: 7 dní 2× 10 mg, 6 měsíců 2× 5 mg a následně 2× 2,5 mg) bez nutnosti úpravy dávky podle věku a hmotnosti pacienta. Jediným omezením je nutná opatrnost a snížení dávky u pacientů s renální insuficiencí.

Při porovnání bezpečnosti standardní antikoagulační léčby oproti léčbě NOAC vycházejí NOAC jako bezpečnější (apixaban o 69 procent) z hlediska vzniku závažného krvácení, a to dokonce už od prvního dne podání léčiva. Lepší terapeutický profil apixabanu se projeví jak u hluboké žilní trombózy, tak u plicní embolie.

I po zahájení léčby nízkomolekulárním heparinem nebo warfarinem lze bez zvýšení rizika vzniku krvácivé příhody změnit strategii na užívání samotného NOAC. Ve studii AMPLIFY byly povoleny dvě dávky nízkomolekulárního heparinu při dávkování 1× denně a až tři dávky nízkomolekulárního heparinu při dávkování 2× denně. Kontinuální intravenózní podávání heparinu bylo možné do 36 hodin před změnou na NOAC.

A jak vychází ekonomické srovnání léčby enoxaparinem a apixabanem při hospitalizaci ve znojemské nemocnici? Denní dávka enoxaparinu (2× 80 mg) je dražší než cena apixabanu. Navíc odpadá složité nastavení dávky warfarinu, nezatěžujeme laboratoř, čímž klesají náklady na hospitalizaci. Také jsou nižší nároky na personál a zkracuje se doba hospitalizace.

Při následném ambulantním léčení jsou NOAC z hlediska zdravotní pojišťovny nákladnější volbou. V dlouhodobém hledisku se ale terapie apixabanem vyplatí. Klesá totiž četnost nutných hospitalizací (o třetinu v prvních třiceti dnech, o 20 procent v průběhu šesti měsíců), odpadají náklady na laboratorní stanovování INR, náklady na kontakt s lékařem při úpravě dávky warfarinu, zvyšuje se compliance.

Jak zvládat složité situace v antikoagulační léčbě

V úvodu posledního, kasuistického příspěvku sympozia poukázal doc. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., I. interní klinika FN Olomouc, na nová praktická doporučení Evropské asociace srdečního rytmu (EHRA – European Heart Rhythm Association) a pokračoval příběhem komplikovaného polymorbidního pacienta, na jehož kasuistice demonstroval některá z aktualizovaných doporučení EHRA.

U pacienta byl vzhledem ke krvácivým komplikacím při léčbě warfarinem nasazen apixaban 2× 5 mg. K převedení z warfarinu na NOAC v doporučení EHRA uvedeno dosažení hodnoty INR < 2. V dalších letech u pacienta progreduje renální insuficience (GF 0,57 ml/s = 34 ml/min) a je nutné vyhodnotit, zda je nutné redukovat dávku apixabanu.

Pro něj je 30 ml/min mezní hodnotou pro snížení dávky na polovinu, tj. 2× 2,5 mg. Jenomže ve všech studiích s NOAC se renální funkce hodnotily metodou Cockroft‑Gault (výpočet CrCl), a ne pomocí odhadu glomerulární filtrace (GF) pomocí rovnice CKD‑EPI. Bohužel se výsledky z těchto dvou metod neshodují a hodnoty CrCl jsou vyšší než GF. Pro kontrolní přepočet je možné využít online kalkulátory clearance kreatininu.

Po přepočtení GF 34 ml/min ukazuje kalkulátor hodnotu CrCl 47 ml/min, což znamená, že rozhodně není nutné dávku redukovat. Při zhoršení renálních funkcí je doporučeno častější hodnocení. Frekvence testování se dá vypočítat z hodnoty CrCl. Vydělením deseti získáme minimální frekvenci kontrol v měsících. Platí ovšem, že pacienti s dalšími rizikovými faktory (věk, fragilita, polymorbidita) by měli být kontrolováni častěji.

Renální funkce také hrají roli pro stanovení načasování poslední dávky NOAC před plánovaným chirurgickým výkonem. U operací s vysokým rizikem krvácení je doporučeno přerušit léčbu poslední večerní dávkou tři dny před operací a na dva dny před výkonem a jeden den po výkonu NOAC úplně vysadit. Ke zvážení je u zvláštních situací stanovení plazmatických koncentrací NOAC den před operací a případná pooperační tromboprofylaxe. U operací s malým rizikem krvácení je doporučeno vysadit NOAC nejvíce 24 hodin před výkonem a po něm (prakticky jde většinou o vysazení dávky večer před výkonem a ráno po něm).

U polymorbidního pacienta hraje ve volbě NOAC roli také interakční potenciál současně užívaných léčiv. V tomto aspektu se jednotlivá NOAC poněkud liší. Stále však jsou vzhledem k množství interakcí warfarinu NOAC u pacientů s polypragmazií vhodnější volbou.

Závěr

V léčbě hluboké žilní trombózy je apixaban ověřenou terapií nejenom trombózy nebo embolie, ale i v sekundární prevenci. Apixaban je ověřenou terapií nejen v léčbě hluboké žilní trombózy a embolie ale i v sekundární prevenci těchto život ohrožujících událostí. Probíhají také studie o jeho použití u malignit (studie ADAM, AVERT, CARAVAGGIO). Zahájení léčby je efektivní a bezpečné a pro pacienty je použití jednoduché a pohodlné.

V indikaci prevence systémové embolizace u fibrilace síní se NOAC stala lékem první volby. U nemocných, pro které je léčba warfarinem nevhodná, je apixaban účinnější a srovnatelně bezpečný jako ASA. Obojí potvrdily nejenom klinické studie, ale také výsledky a data z reálné praxe. V posledních letech se indikace NOAC rozšířily i na nemocné léčené radiofrekvenční ablací fibrilace síní, nemocné s fibrilací síní podstupující elektrickou kardioverzi a také na nemocné s fibrilací síní s chlopenními vadami (s výjimkou mitrální stenózy a mechanických chlopní).

Probíhající studie mohou přinést odpovědi o možném využití apixabanu v sekundární prevenci u pacientů po embolickém iktu s nejasným zdrojem (ESUS) (studie ATTICUS), také u nemocných se subklinickou fibrilací síní (studie ARTESIA) nebo s renální insuficiencí a v neposlední řadě pro pacienty s fibrilací síní a akutním koronárním syndromem (studie AUGUSTUS, SAFE‑A, APPROACH).

Zdroj: MT