Nobelova cena je poprvé v rukou dvou žen

Letošní „nobelovka“  není zdaleka první významné ocenění pro trio objevitelů základních funkcí telomer chromosomů. V roce 2006 obdrželi Laskerovu cenu, která bývá v posledních letech pro mnoho laureátů jakýmsi „předstupněm“ k ceně Alfreda Nobela. Objevy Blackburnové, Greiderové a Szostaka přinesly základní odpověď na otázku, jak je zajištěna kompletní syntéza nových chromosomů při buněčném dělení a jak jsou chromosomy v buňkách chráněny před degradací.

Už počátkem 30. let minulého století zjistili genetici Hermann Müller a Barbara McClintocková, že koncové části chromosomů, tzv. telomery, brání nějakým způsobem jednotlivým chromosomům ve vzájemném propojování. Müller a McClintocková byli první, kdo vyslovil názor, že telomery mají ochrannou funkci. Detaily tohoto mechanismu jim však zůstaly utajeny.

O dvacet let později stáli buněční biologové před další velkou záhadou. Zjistili, že při syntéze nových kopií DNA pomocí enzymu DNA polymerázy nemůže být jeden řetězec DNA kopírován až do konce. Nově vytvořená kopie DNA by měla být kratší. Chromosomy by se proto měly při každém dělení buňky zkracovat. Ve většině případů ale vědci nic podobného u chromosomů nepozorovali.

Otázku nastolenou Müllerem a McClintockovou vysvětlili letošní nobelovští laureáti.

A co vlastně stálo na počátku práce, za niž byli letošní laureáti Nobelovy ceny oceněni?

Elizabeth Blackburnová zkoumala dědičnou informaci prvoka vejcovky z rodu Tetrahymena a odhalila na konci jejích chromosomů několikanásobně se opakující motiv složený ze čtyř cytosinů a dvou adeninů – CCCCAA. Szostak ve stejné době zjistil, že DNA vnášená do buněk kvasinek je krajně nestabilní a je velmi rychle degradována. Na jedné konferenci se v roce 1980 seznámil s výsledky výzkumu Elizabeth Blackburnové a navrhl jí společný experiment. Blackburnová izolovala z DNA vejcovky koncové části chromosomů a Szostak je „přilepil“ na konce DNA, již vnášel do kvasinek. Výsledek experimentu, který tehdy připadal šílený i jeho autorům, byl zveřejněn v roce 1982 a znamenal pro vědeckou komunitu šok. Sekvence telomery z vejcovky chránily před degradací DNA v kvasince. Bylo jasné, že jde o principiální mechanismus sdílený nejrůznějšími formami pozemského života. Telomery plní stejnou funkci u prvoků, hub, rostlin i živočichů včetně člověka a zajišťují stabilitu jejich chromosomům.

Telomeráza řídí stáří buněk

Záhadu nezkracujících se chromosomů rozřešila Elizabeth Blackburnová se svou studentkou Carol Greiderovou (viz snímek) a Štědrý den roku 1984. Společně odhalily enzym, který je zodpovědný za syntézu DNA v telomerách. Daly tomuto enzymu jméno telomeráza, izolovaly jej v čisté formě a prokázaly, že obsahuje vedle proteinové části i sekvenci RNA s bazemi CCCCAA. Bylo jasné, že tato RNA slouží jako předloha pro syntézu DNA telomer a bílkovinná část telomerázy katalyzuje biochemické reakce, jež jsou k tomu zapotřebí. Právě díky telomeráze může být DNA chromosomu syntetizována v celé své délce včetně kompletní telomery. Sekvence DNA v telomeře k sobě přitahuje bílkoviny vytvářející na konci chromosomu ochrannou „čepičku“. Tak byla vysvětlena záhada nezkracující se DNA.

Szostakův tým se vrhl na studium funkce telomery. Získal mutační kmeny kvasinek, u nichž docházelo ke zkracování telomer, a zjistil, že kvasinky špatně rostou a nakonec zastaví buněčné dělení. Blackburnová zaznamenala stejné problémy u vejcovek, jejichž telomeráza měla mutovány sekvence své RNA. Bylo jasné, že pokles aktivity telomerázy a zkrácení telomery vede k předčasnému stárnutí buněk. Naopak zvýšená aktivita telomerázy stárnutí buněk zpomaluje. Carol Greiderová prokázala, že tyto zákonitosti platí i u lidských buněk.

Od teorie k praxi

Objevy funkce telomer a úlohy, jakou přitom sehrává telomeráza, byly pro biology obrovskou inspirací. Některé počáteční představy nám mohou s odstupem času připadat naivní. Někteří biologové například spekulovali o tom, že telomeráza neřídí stárnutí jen na úrovni jednotlivých buněk, ale i na úrovni celého organismu. Proces stárnutí se však ukázal jako podstatně komplexnější záležitost, kde patří telomerám a telomeráze důležitá role, ale zdaleka nejsou jedinými rozhodujícími faktory.

Většina buněk lidského těla se nijak intenzivně nedělí, a proto jim nehrozí  zkracování telomer. Tyto buňky se obejdou bez vyšší  aktivity telomerázy. Naopak, intenzivně se množící buňky, například buňky nádorů, si navzdory neustálému dělení udržují stálou délku telomer. Mnohé toho dosahují zvýšenou aktivitou telomerázy, její inaktivace se proto jeví jako jedna z cest pro boj s nádorovým bujením. Existuje celá řada přístupů k řešení tohoto problému, od specifických inhibitorů až po vakcinaci proti buňkám se zvýšenou aktivitou telomerázy.

Defekty telomerázy se ukázaly jako příčina některých závažných onemocnění. Například při kongenitální aplastické anémii je potlačena krvetvorba v důsledku poruchy telomerázy buněk kostní dřeně, které se nemohou dostatečně intenzivně dělit. Defekty telomerázy se podílejí i na vzniku některých dědičných onemocnění kůže a plic.

Objevy Blackburnové, Greiderové  a Szostaka patří k těm, které odhalily jeden ze základních principů buněčné biologie a zároveň nacházejí praktické uplatnění v medicíně a mají značný potenciál pro vývoj nových terapií. Blackburnová a Greiderová se staly teprve devátou a desátou ženou, jimž byla udělena Nobelova cena za fyziologii a medicínu. Poprvé došlo k tomu, že se o jednu cenu dělí dvě ženy. Výzkum funkce telomer a telomerázy je ve srovnání s jinými obory buněčné biologie překvapivě „feminizován“.

„Je těžké mezi námi najít muže,“ řekl v rozhovoru pro vědecký týdeník Nature buněčný biolog David Shore, který se věnuje výzkumu telomer na Univerzitě v Ženevě. „Hlavní dva důvody jsou Liz a Carol, protože ony tento obor založily a fungují v něm jako vzory.“

Blackburnová, která  má kromě amerického i australské občanství, protože se narodila v tasmánském Hobartu, působila v letech 2002 až 2004 jako členka Prezidentského výboru pro bioetiku jmenovaného tehdejším prezidentem USA Georgem Bushem. Z výboru byla odvolána za otevřenou kritiku Bushovy restrikční politiky k výzkumu lidských embryonálních kmenových buněk.

Prof. Ing. Jaroslav Petr, DrSc.

Zdroj: www.tribune.cz