Nová biologika – jsou potřeba?

Revmatoidní artritida je chronické zánětlivé onemocnění, které postihuje přibližně 0,5 až 1 % dospělé populace. Způsobuje vznik ireverzibilních kloubních deformit, funkční omezení, a pokud není včas léčena, snižuje významně kvalitu života a zkracuje průměrnou dobu přežití. Přestože není známa definitivní příčina vzniku RA, došlo během posledních dvou desetiletí k významnému pokroku v pochopení základních patogenetických mechanismů tohoto onemocnění. Na patogenezi RA se podílejí buňky imunitního systému, které se hromadí v postižené kloubní tkáni. Výsledkem je zvýšeně vaskularizovaná, hyperplastická synoviální membrána, aktivace rezidentních a imunitních buněk, zvýšená tvorba prozánětlivých faktorů a proteolytických enzymů podporujících destruktivní postižení kloubu.

Cílem léčby RA je navození remise, nebo alespoň snížení aktivity onemocnění, tj. zmírnění bolesti a kloubního otoku, zlepšení funkční schopnosti, kvality života a zpomalení nebo zastavení rentgenové progrese onemocnění. Kloubní destrukce se často tvoří v průběhu prvních let onemocnění a bývají obvykle spojeny s celkově horší prognózou. Proto je v současné době kladen důraz na časnou léčbu, jejímž základem jsou choroby modifikující léky. Pro aktivní RA je lékem volby methotrexat (MTX). Srovnatelně účinný je leflunomid a pro méně aktivní formy onemocnění jsou k dispozici sulfasalazin nebo antimalarika. Současně se mohou podávat nesteroidní antirevmatika nebo glukokortikoidy. V posledních letech je tendence podávat léčbu co nejdříve na začátku onemocnění, dlouhodobě a výjimkou není ani kombinace několika chorobu modifikujících léků najednou.

Navodit remisi a zlevnit léčbu

Moderní technologie výroby přispěla v posledních letech k vývoji nových, tzv. biologických léků, cíleně zaměřených proti cytokinům nebo buňkám imunitního systému, které jsou specifické pro pochody spojené s patogenezí RA (viz obr.). Léčba inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) byla poprvé zaregistrována téměř před deseti lety a v současné době jsou v České republice schváleny tři léky z této skupiny: etanercept (Enbrel) – solubilní receptor pro TNFα, infliximab (Remicade) – chimerická monoklonální protilátka, a adalimumab (Humira) – plně humánní monoklonální protilátka proti TNFα.

Pro pacienty s intolerancí nebo nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory TNFα je k dispozici rituximab (MabThera) – lék indukující depleci B‑lymfocytů, a abatacept (Orencia) – lék inhibující kostimulaci (aktivaci T‑lymfocytů). Účinek biologických léků je potencován kombinací s MTX nebo jiným lékem ze skupiny chorobu modifikujících léků.

Biologická léčba představuje důležitý milník v terapii RA, významně snižuje aktivitu onemocnění, zabraňuje strukturální progresi a zlepšuje kvalitu života nemocných s RA. V současné době existuje relativně rozsáhlé armamentárium biologických léků cíleně zasahujících na různých úrovních patogeneze RA. Podle typu biologického léku může být blokován účinek některých prozánětlivých cytokinů nebo přímo buněk imunitního systému.

Zde je nasnadě otázka, je‑li třeba vyvíjet a testovat další preparáty pro léčbu RA. Odpověď není příliš těžká. Dokud nebude známa definitivní příčina vzniku autoimunitních chorob, nebude k dispozici kauzální léčba pro pacienty s RA. Proto je snahou farmaceutických firem modifikovat stávající léky a vyvíjet další biologické preparáty zasahující do imunitních procesů RA ve snaze zlepšit klinickou účinnost, případně navodit úplnou remisi onemocnění a snížit riziko nežádoucích projevů. Biologická léčba je v současné době finančně velmi nákladná, proto je dalším cílem i levnější technologie výroby, která by měla být reflektována nižší cenou léku.

Terapie biologickými léky je velmi účinná, ale není stále kurativní a nedokáže navodit remisi u většiny pacientů. U části nemocných také nemusí účinkovat vůbec, téměř třetina pacientů nedosáhne ani na 20procentní zlepšení klinické aktivity podle kritérií Americké revmatologické společnosti (ACR20). U těchto nemocných se pravděpodobně na průběhu onemocnění mohou podílet i jiné zánětlivé faktory než samotný TNFα. Někdy se již dosažený klinický účinek může v průběhu terapie postupně vytrácet. Proč tomu tak je, není stále jasné, částečně se ale usuzuje na imunogenicitu a získanou rezistenci k léčbě.

U některých pacientů mohou být biologika z různých důvodů kontraindikována. Někdy se mohou vyskytnout alergické reakce nebo vedlejší nežádoucí účinky léčby. Pacienti, kteří mají nedostatečnou léčebnou odpověď nebo nežádoucí projev léčby, jsou zpravidla převedeni na jiný preparát. Klinická praxe a observační studie ukazují, že někteří pacienti s nedostatečnou odpovědí na jeden inhibitor TNFα mohou vykazovat zlepšení při změně za jiný inhibitor TNFα. Jiné observační studie předpokládají větší účinek přechodu na lék s jiným mechanismem účinku než použití alternativního inhibitoru TNFα u pacientů, kteří ukončili předchozí léčbu inhibitorem TNFα z důvodu nedostatečného účinku. Optimální léčebná strategie pro tyto pacienty není zatím přesně definována. V současné době již existují pacienti, kteří podstoupili léčbu dvěma, třemi nebo i více biologickými preparáty.

Zatím neúspěšnou snahou zůstává vytypování vhodných klinických ukazatelů a biomarkerů na proteinové nebo genetické úrovni, jež by umožnily předurčit klinickou účinnost biologické léčby, a tak přiřadit jednotlivým pacientům pro ně vhodný lék s potenciálem největší možné účinnosti.

Terapeutických možností přibývá

Nově byly schváleny tocilizumab (Actemra) – humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru IL‑6 a další dva preparáty ze skupiny TNFα inhibitorů: certolizumab pegol (Cimzia) a golimumab (Simponi). Tocilizumab je nový lék, který byl Evropskou lékovou agenturou schválen pro terapii RA v lednu 2009. Jeho unikátní mechanismus účinku spočívá v zablokování IL‑6, klíčového cytokinu imunitní odpovědi regulující chronický kloubní zánět a mimokloubní systémové projevy nemoci. Tocilizumab je podáván ve formě infuzí v intervalu čtyř týdnů. Klinické studie prokázaly účinnost tocilizumabu u nemocných s nedostatečnou odpovědí na MTX, ostatní chorobu modifikující léky i předchozí léčbu inhibitory TNFα.

Výsledky několika studií poukazují na podstatné zlepšení nejen symptomů a příznaků, ale také zpomalení rentgenové progrese onemocnění a zlepšení funkčních schopností a kvality života jedinců s RA. Výhodou tocilizumabu je vyšší klinická účinnost v monoterapii ve srovnání se samotným MTX, což dosud nebylo prokázáno pro žádný biologický lék. Tocilizumab v kombinaci s MTX je indikován pro dospělé pacienty se středně těžkou a těžkou aktivní RA, kteří nedostatečně odpovídají nebo netolerují předchozí léčbu jedním nebo více chorobu modifikujícími léky nebo inhibitory TNFα.

V případě nesnášenlivosti nebo kontraindikace MTX může být tocilizumab u těchto pacientů podáván v monoterapii. Profil nežádoucích účinků je pro tocilizumab příznivý. Mezi nejčastější nežádoucí účinek patří infekce, nicméně léčba zatím nebyla spojena se zvýšeným rizikem tuberkulózy. Pozornost je třeba věnovat riziku perforací gastrointestinálního traktu, zejména u nemocných s divertikulózou. Riziko ovlivnění lipidového metabolismu, kardiovaskulární morbidity/mortalit a riziko maligních nemocí ukáže až dlouhodobé sledování v průběhu postmarketingového období.

V dubnu a květnu 2009 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léků další dva nové preparáty ze skupiny inhibitorů TNFα: golimumab a certolizumab pegol. Jedná se o další léčebnou alternativu pro pacienty se středně těžkou a těžkou aktivní RA. Golimumab je schválen pro subkutánní podání v intervalu čtyř týdnů.

Indikace golimumabu je navíc rozšířena o ankylozující spondylitidu a psoriatickou artritidu. Certolizumab pegol se podává formou subkutánních injekcí v intervalu dvou až čtyř týdnů. Schválený je také pro pacienty s Crohnovou chorobou. Oba preparáty mají srovnatelnou klinickou účinnost a srovnatelný bezpečnostní profil v porovnání s ostatními léky ze stejné skupiny. Pečlivý screening tuberkulózy a profylaktická terapie antituberkulotiky v případě potvrzení latentní tuberkulózy je nutností před zahájením léčby oběma preparáty. Jaké jsou vlastně výhody golimumabu a certolizumabu ve srovnání s ostatními inhibitory TNFα?

Oba preparáty mají relativně rychlý začátek účinku, pozorovaný již po dvou týdnech léčby. Výhodou může být pohodlnější dávkovací schéma. Současně dostupné subkutánní formy inhibitorů TNFα se aplikují v intervalu jednoho až dvou týdnů, kdežto golimumab se podává v intervalu čtyř týdnů a certolizumab v intervalu dvou až čtyř týdnů. Certolizumab má vzhledem k chybějící Fc části imunoglobulinu potenciálně nižší cytotoxicitu a imunogenicitu. Certolizumab může být výhodou pro ženy reprodukčního věku plánující rodinu. Pegylovaná složka totiž nedostatečně prostupuje placentou.

Výhodou pro golimumab může být účinnost i u nemocných, kteří měli nedostatečnou odpověď na předchozí léčbu inhibitory TNFα bez ohledu na důvod selhání léku. Biologická léčba se neodmyslitelně stala součástí algoritmu antirevmatické terapie pro pacienty s aktivní RA.

V České republice je registrováno pět biologických léků (etanercept, infliximab, adalimumab, rituximab a abatacept) a další tři (certolizumab, golimumab a tocilizumab) procházejí v současné době schvalovacím řízením. Nové vědecké poznatky postupně přispívají k rozvoji dalších monoklonálních protilátek a malých molekul zaměřených proti různým prozánětlivým faktorům.

Nezbývá než pevně věřit, že pokrok v biotechnologii výroby moderních léčiv přispěje do budoucna ke zvýšení počtu revmatických pacientů, kteří dosáhnou minimální klinické aktivity a úplné remise onemocnění.

Poděkování: Tato práce vznikla za podpory výzkumných záměrů č. 00023728 Ministerstva zdravotnictví České republiky.

Zdroj: Medical Tribune