Přeskočit na obsah

Nová data pro empagliflozin z AHA: lék je účinný při CKD i akutním srdečním selhání

Ilustrační fotografie. Všechny osoby jsou modelem. Zdroj: iStock

O tom, že glifloziny působí nejen na kontrolu glykémie, ale i komplexně kardioprotektivně a renoprotektivně, již nikdo nepochybuje. Zatím chybějícím střípkem do mozaiky byla ale data pro použití empagliflozinu v indikaci chronického onemocnění ledvin (CKD); látka dosud disponovala evidencí jen v indikaci diabetu 2. typu a srdečního selhání v celé šíři ejekční frakce levé komory. Na letošním setkání AHA byla tato mezera vyplněna s publikací studie EMPA‑KIDNEY, ve které empagliflozin u pacientů s CKD redukoval složený ukazatel úmrtí z kardiovaskulárních příčin a progrese renálního onemocnění. „Design studie EMPA‑KIDNEY byl mimořádně inkluzivní. Předchozí práce nabíraly jen omezené skupiny nemocných, například pouze diabetiky nebo pacienty s vysokou proteinurií. EMPA‑KIDNEY ale zahrnula velmi heterogenní soubor osob s CKD tak, jak ho známe z běžné klinické praxe, a doplnila tím mezery v dostupných důkazech,“ sdělil hlavní koinvestigátor prof. Dr. Richard Haynes z Oxfordské univerzity ve Velké Británii.

Data pro použití gliflozinů v indikaci chronického onemocnění ledvin (CKD) byla dosud k dispozici jenom pro dapagliflozin ze studie DAPA‑CKD a kanagliflozin ze studie CREDENCE, druhý jmenovaný inhibitor SGLT‑2 ale zase nedisponuje daty pro indikaci srdečního selhání. Na AHA nově prezentované výsledky studie EMPA‑KIDNEY benefit gliflozinů u pacientů s CKD potvrdily a byly kvantitativně konzistentní, byť se samozřejmě nejedná o přímé srovnání jednotlivých látek. Do studie CREDENCE byli zařazeni pouze diabetici 2. typu s eGFR nad 30 ml/min/1,73 m2 a poměrem albuminu a kreatininu (ACR) nad 300 mg/g (33,9 mg/mmol). Studie DAPA‑CKD potom sledovala pacienty s eGFR v rozmezí 25–75 ml/min/1,73 m2 a ACR nad 200 mg/g (22,6 mg/mmol). Randomizovaná studie EMPA‑KIDNEY, která byla zároveň uveřejněna v New England Journal of Medicine, zařadila širokou škálu diabetiků i nediabetiků s CKD v riziku progrese. Vstupní kritéria zahrnovala eGFR v rozmezí 20–45 ml/min/1,73 m2, respektive eGFR v rozmezí 45–90 ml/min/1,73 m2, se současným ACR nad 200 mg/g. Randomizováno bylo celkem 6 609 nemocných v průměrném věku 63,8 roku, 33,2 procenta tvořily ženy a diabetes nemělo 54,0 procenta. Průměrná výchozí eGFR byla 37,3 ml/min/1,73 m2 a eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 se týkala 34,5 procenta souboru. Medián ACR dosáhl 329 mg/g a ACR 300 mg/g nebo méně mělo 48,3 procenta osob.

Účastníci dostávali buď empagliflozin v dávce 10 mg jednou denně, nebo placebo. Primárním sledovaným parametrem byl kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin a progrese renálního onemocnění (progrese do konečného stadia onemocnění, setrvalý pokles eGFR o více než 10 ml/min/1,73 m2 nebo alespoň 40% snížení oproti výchozí hodnotě a úmrtí z renálních příčin).

Studie byla nezávislou komisí předčasně ukončena v době první plánované průběžné analýzy pro jasné dosažení superiority empagliflozinu oproti placebu, celkem do té doby proběhlo 624 událostí primárního sledovaného parametru. Medián sledování přesto dosáhl 2,0 roku, během kterých došlo k událostem primárního sledovaného parametru u 13,1 vs. 16,9 procenta pacientů (hazard ratio [HR] 0,72; 95% CI 0,64–0,82; p < 0,001). Výsledky byly konzistentní bez ohledu na přítomnost diabetu a napříč všemi podskupinami rozdělenými dle výchozí eGFR. Empagliflozin byl účinný i u pacientů s velmi nízkou mírou glomerulární filtrace, zahrnujících nemocné s eGFR až k 20 ml/min/1,73 m2. Skupina s vyšším ACR ale zaznamenala určitý trend vyšší účinnosti oproti pacientům s nižším ACR.

Pacienti léčení empagliflozinem museli být také méně často hospitalizováni z jakékoli příčiny (HR 0,86; 95% CI 0,78–0,95; p = 0,003) a statisticky významné bylo rovněž snížení izolovaného rizika progrese onemocnění ledvin (HR 0,71; 95% CI 0,62–0,81) a kompozitu konečného stadia selhání ledvin a úmrtí z kardiovaskulárních příčin (HR 0,73; 95% CI 0,59–0,89). Izolovaná kardiovaskulární mortalita statisticky rozdílná nebyla (HR 0,84; 95% CI 0,60–1,19), stejně jako celková mortalita a výskyt kompozitu hospitalizací pro srdeční selhání a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Ketoacidóza se objevila u šesti nemocných v empagliflozinové a u jednoho v placebové větvi (0,09 a 0,02 příhody na 100 pacientských let na medikaci) a amputace dolních končetin u 28 a 19 nemocných (0,43 a 0,29 na 100 let). Incidence závažných močových infekcí, hyperkalémie, akutního selhání ledvin, závážné nebo symptomatické dehydratace, poškození jater a zlomenin byla napříč oběma skupinami srovnatelná.

Klíčové je prodloužit dobu do dialýzy

CKD představují většinou progresivní onemocnění, rizikovým faktorem pro rozvoj ledvinného selhání je přítomnost snížené eGFR a/nebo albuminurie. Prodloužení doby do dialýzy nebo transplantace je klíčové nejenom z hlediska morbidity a mortality, ale také z hlediska kvality života. Bohužel léčiv s renoprotektivním účinkem je minimum a v podstatě nejnovější z nich, kromě antagonisty mineralokortikoidního receptoru filerenonu, byly dlouhou dobu inhibitory ACE. „To se změnilo až právě s příchodem gliflozinů. Ačkoli většina nemocných s CKD má poměr kreatininu ku albuminu do 300 mg/g, a vyznačuje se tedy relativně méně závažnou albuminurií ve vztahu ke vzestupu kreatininu, u části pacientů je to opačně. Kromě toho je sice diabetes závažným rizikovým faktorem rozvoje CKD, většina nemocných s CKD ale diabetem netrpí. Limitací předchozí studie DAPA‑CKD bylo, že přinesla jen omezená data o působení dapagliflozinu při eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2. Důležitou předností studie EMPA‑KIDNEY naopak je, že byla naplánována tak, aby zahrnula široce definovanou kohortu pacientů s CKD různých etiologií, a to včetně dostatečného počtu nemocných s pokročilým onemocněním, pacientů bez diabetu a pacientů s různou mírou proteinurie dle ACR,“ komentoval prof. Haynes.

„Zpomalení progrese CKD do nutnosti dialýzy nebo transplantace ledvin je naléhavě potřebné. Data ze studie EMPA‑KIDNEY potvrzují, že empagliflozin k prodloužení období, kdy pacientovi ještě fungují vlastní ledviny, jednoznačně přispívá, a to u kohorty se širokým rozmezím snížené renální funkce. Empagliflozin tak má vedle zlepšení individuální prognózy potenciál pozitivně ovlivnit celé zdravotní systémy,“ doplnil ho další z hlavních investigátorů studie ass. prof. dr. William Herrington z Oxford Population Health, Velká Británie.

Reverzní srdeční remodelace

Také další na AHA prezentovaná studie se týkala empagliflozinu. Hypertrofie levé komory (LVH) je spojena se zvýšeným rizikem rozvoje kardiovaskulárních onemocnění a zvýšenou celkovou mortalitou. Jedním z účinků gliflozinů je reverzní srdeční remodelace. Tento účinek byl popsán například v práci EMPA­‑HEART CardioLink‑6, podle které vedlo šestiměsíční podávání empagliflozinu k signifikantní redukci v hmoty levé komory vztažené k tělesnému povrchu (LVMi). Podle nové post hoc analýzy stejné studie měla výchozí LVMi vliv na míru dosažení reverzní srdeční remodelace při podávání empagliflozinu.

V původní studii bylo celkem 97 diabetiků 2. typu se současnou ischemickou chorobou srdeční randomizováno buď k šestiměsíčnímu podávání empagliflozinu v dávce 10 mg denně, nebo k placebu. Primárním sledovaným parametrem byla změna LVMi, hodnocená pomocí srdeční magnetické rezonance. Zatímco u pacientů léčených empagliflozinem klesla LVMi během šestiměsíční léčby o 2,6 g/m2, u pacientů léčených placebem se snížila jen o 0,01 g/m2. Ve skupině léčené empagliflozinem kromě toho klesl systolický i diastolický tlak hodnocený pomocí 24hodinové monitorace a naopak stoupl hematokrit. V nově prezentované analýze byli pacienti stratifikováni podle výchozí hodnoty LVMi do dvou skupin s prahovou hodnotou 60 g/m2. Ukázalo se, že ve skupině s výchozí LVMi pod 60 g/m2 byl rozdíl mezi pacienty léčenými empagliflozinem a placebem minimální (0,59 g/m2), zatímco ve skupině s původně hmotnějším myokardem byl rozdíl výrazně vyšší (–7,03 g/m2). Podobná závislost nebyla pozorována pro end‑systolický a end‑diastolický objem nebo ejekční frakci levé komory. Pacienti s původně hmotnější levou komorou nad 60 g/m2 tak profitovali z léčby empagliflozinem z hlediska ovlivnění reverzní srdeční remodelace robustněji než ti s původně méně hmotnou komorou. Jednalo se nicméně o práci s relativně malou kohortou a krátkým sledováním.

Glifloziny v akutní fázi srdečního selhání

Akutní dekompenzované srdeční selhání je zatíženo vysokou mortalitou, jeho léčba se ale bohužel opírá jen o konvenční léky v čele s furosemidem. Žádná moderní terapie včetně syntetických natriuretických peptidů, antagonistů vazopresinu nebo ultrafiltrace nevedla v randomizovaných studiích k prokazatelnému benefitu. Na letošním setkání AHA byla ale prezentována rovněž studie EMPAG­‑HF, ve které vedlo přidání empagliflozinu k diuretikům v akutní fázi srdečního selhání k primárnímu klinickému benefitu. Glifloziny inhibují receptor SGLT‑2 v proximálním tubulu ledviny, a zamezují tak u diabetiků vstřebání asi 80 g glukózy denně, u nediabetiků o něco málo méně. Zároveň dochází ke zvýšeným ztrátám sodíku a vody. Na zvýšenou koncentraci sodíku reaguje macula densa v distálním tubulu, obnovuje se tubuloglomerulární feedback a dochází ke konstrikci patologicky dilatované vas afferens. Tento mechanismus je odlišný od působení inhibitorů ACE a sartanů, které vas efferens naopak dilatují. V obou případech dochází k omezení škodlivě působící hyperfiltrace a obě skupiny látek působí komplementárně na snížení intraglomerulárního filtračního tlaku, a tím i redukci poškození nefronu a proteinurie. Nefroprotektivní efekt gliflozinů byl prokázán u pacientů se stabilním srdečním selháním v rámci velkých randomizovaných klinických studií, u pacientů s akutním dekompenzovaným srdečním selháním jsou ale data omezenější.

Nedílnou součástí léčby akutního dekompenzovaného srdečního selhání jsou diuretika; použití kličkových diuretik v čele s furosemidem je ale limitováno zhoršením renálních funkcí. V monocentrické, dvojitě zaslepené, prospektivní studii EMPAG‑HF byl hodnocen vliv časného nasazení empagliflozinu na diurézu a renální funkce. Celkem 60 pacientů v ní bylo během prvních dvanácti hodin hospitalizace randomizováno buď k 25 mg empagliflozinu denně, nebo k placebu, obě skupiny byly léčeny standardní dekongesční léčbou včetně kličkových diuretik. Primárním sledovaným parametrem byl kumulativní výdej tekutin močí během prvních pěti dní. Přidání empagliflozinu do terapeutického režimu vedlo k 25% navýšení pětidenního množství moči z mediánu 8,7 na 10,8 litru (rozdíl 2,2 litru; 95% konfidenční interval [CI] 8,4–3,6; p = 0,003). Empa­gli­flo­zin zvýšil účinnost diuretik, pacienti v aktivní větvi vymočili na 1 mg podaného furosemidu o 14,1 ml moči více, zároveň ale nedošlo k žádnému zhoršení eGFR nebo navýšení celkového proteinu nebo alfa‑1 mikroglobulinu v moči. Pacienti léčení empagliflozinem kromě toho zaznamenali výraznější pětidenní pokles NT‑proBNP (–1 861 vs. 727,2 pg/ml). „Časné zařazení empagliflozinu během prvních 12 hodin hospitalizace je slibnou strategií, která podpořila účinek diuretik a zároveň nevedla k dalšímu zhoršení renálních funkcí. Empagliflozin zvýšil diurézu, aniž by způsobil jakékoli poškození ledvin. Samozřejmě se ale jedná o menší monocentrickou práci a její výsledek bude třeba potvrdit ve velké multicentrické studii,“ komentoval hlavní autor studie prof. Dr. Christian Schulze, PhD, z University of Jena v Německu.

Sdílejte článek

Doporučené

Proč bychom měli analyzovat cesty pacientů

29. 2. 2024

V anglickém jazyce rozlišujeme „patient pathway“ a „patient journey“. Zvláště zajímavým tématem s velkým potenciálem ke zlepšení je cesta pacienta v…

Robotických výkonů bude přibývat

28. 2. 2024

Otcem myšlenky založit ve Fakultní Thomayerově nemocnici v Praze multioborové centrum robotické chirurgie je přednosta Urologické kliniky 3. LF UK a…