Nově objevená rizika alemtuzumabu u roztroušené sklerózy

Alemtuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka cílená na molekulu CD52, podává se nitrožilní infuzí a používá se u relaps-remitentní roztroušené sklerózy. Nejčastější reakcí na jeho podání je syndrom z uvolnění cytokinů, který může být vyřešen premedikací kortikoidy a symptomatickou terapií.

Alemtuzumab vstoupil do klinické praxe na základě dvou studií: CARE-MS I, která zkoumala jeho účinek na dosud neléčené pacienty a CARE-MS II, která se zaměřila na pacienty, jejichž onemocnění relabovalo při léčbě interferonem beta-1a nebo glatiramer acetátem. Asi u 20 % účastníků se během těchto studií rozvinula sekundární autoimunita. V pětiletém sledování jejich podíl vzrostl až na 39,1 %.

V roce 2017 byla do SPC doplněna akutní akalkulózní cystitida (AAC).

Podle prohlášení FDA představuje AAC novou a potenciálně život ohrožující nežádoucí příhodu asociovanou s používáním alemtuzumabu u relaps-remitentní roztroušené sklerózy. Oněch 8 popsaných případů mělo v porovnání s typickým obrazem AAC neobvyklý charakter mezi pacienty měly převahu ženy, cystitida proběhla bez přítomnosti kritického onemocnění a vyřešila se obvykle na konzervativní léčbě. U sedmi z osmi případů se rozvinula krátce po podání alemtuzumabu, což podle odborníků z FDA ukazuje na možnost, že její příčinou je syndrom z uvolnění cytokinů.

V tomtéž čísle časopisu Neurology popsali Jukka T. Saarinen, MD, PhD. a jeho kolegové z Vaasa Central Hospital ve Finsku hemofagocytickou lymfohistiocytózu (HLH) u pacientů s roztroušenou sklerózou po léčbě alemtuzumabem.

Jedna ze dvou osob s touto poruchou, žena uprostřed třetího decennia, zemřela na hepatální encefalopatii a koagulopatii. Její pitva ukázala také známky mírné akutní akalkulózní cholecystitidy. Druhý pacient, osmadvacetiletý muž, odpovídal na léčbu.

HLH po podání alemtuzumabu už byla dříve popsána u pacientů s leukémií, ale u roztroušené sklerózy byly tyto případy první. Na rozdíl od AAC, která se projevovala záhy po podání alemtuzumabu, HLH nastoupila později – v době, kdy se typicky objevuje sekundární autoimunita. Ta je proto podle autorů považována za možnou příčinu.

Ve třetím ze zméněných článků byla popsána čtyřiadvacetiletá žena se spinálním nástupem relaps-remitentní roztroušené sklerózy, které byl podán alemtuzumab po selhání léčby natalizumabem. Uprostřed infuze alemtuzumabu se u ní podle autorky Diany Ferraro, MD, PhD. a jejích kolegů rozvinula srdeční ischemie.

Mezi pacienty, léčenými alemtuzumabem, je incidence kardiálních reakcí na infuzi (tachykardie, bradykardie nebo palpitace) 13%, ale jen v méně než 1% se podle autorů jedná o reakce závažné, jako je fibrilace síní, sinusová bradykardie, sinusová tachykardie, hypotenze nebo hypertenze.

Mechanismus, který zapříčinil kardiální ischemii, je sice neznámý, ale tým autorů navrhuje hypotézu, že alemtuzumab mohl zvýšit permeabilitu endoteliální a myocytární membrány, a to zároveň s vazodilatací, která je součástí syndromu z uvolnění cytokinů. To mohlo údajně vést k ischemii druhého typu v myokardu.

Podle editorialu, jehož autory byli Paolo A. Muraro, MD, PhD. a jeho kolegové z Imperial College v Londýně, tyto případy ilustrují obtížnost vyvážení vysoké účinnosti s potenciálně fatálními nežádoucími účinky, které jsou spojeny s léčbou roztroušené sklerózy.

Dále dodali, že další postmarketingová hlášení ukazují na riziko neobvyklých infekčních komplikací při léčbě alemtuzumabem – především listeriózy, a to ve formě meningitidy. Podle jejich prohlášení se listeriová infekce objevuje v řádů dnů po podání infuze, což je řešitelné antibiotickou profylaxí. Ve Velké Británii je k tomuto účelu aktuálně doporučován kotrimoxazol.

Postmarketingová farmakovigilance u nových léků je zásadní. Muraro a jeho kolegové zdůrazňují, že pozdní nežádoucí příhody přicházejí právě v této (postmarketingové) době a státní systémy dohledu nad léčivy ne vždy podporují lékaře v hlášení izolovaných případů vzácných nežádoucích účinků.

Každý, kdo rozpozná vzácný nebo opožděný nežádoucí účinek, které může být spojený s podáním léčiva, by měl svoji zkušenost publikovat. Lepší porozumění rizikům umožní lékařům i pacientům dělat adekvátně informovaná rozhodnutí, která berou v potaz přínosy a rizika nových léků.

Zdroj: Croteau D, et al "Acute acalculous cholecystitis: A new safety risk for patients with MS treated with alemtuzumab" Neurology 2018; DOI: 10.1212/WNL.0000000000005422.

Zdroj: MT