Novinky pro léčbu roztroušené sklerózy ze sjezdu Americké neurologické akademie
New Orleans je jedno z nejvýznamnějších přístavních měst Spojených států amerických, zároveň největší město v Louisianě. Kromě tradiční petrochemické produkce tvoří podstatnou složku v příjmech města turistika, kam patří i pořádání významných odborných lékařských kongresů. Koncem dubna New Orleans přivítal 64. výroční setkání Americké neurologické akademie (AAN), jež navštívilo více než 12 000 odborníků z celého světa. Patřila k nim také MUDr. Ivana Kovářová z MS Centra při neurologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze. Přinášíme některé její postřehy a zajímavosti z odborného programu ze sekce věnované autoimunitním onemocněním a zejména roztroušené skleróze.
O zajímavostech z Výročního setkání Americké neurologické akademie hovořila MUDr. Kovářová 16. května v pražském Mandarin Oriental hotelu na symposiu společnosti Teva, které bylo určeno pro odborníky pracující v českých centrech pro demyelinizační onemocnění (MS centra). Druhým řečníkem odborného setkání byl MUDr. Jiří Piťha z MS centra neurologického oddělení Nemocnice Teplice, jenž byl jedním z prvních lékařů, kteří v ČR začali používat glatiramer acetát (přípravek Copaxone). Tématem jeho sdělení byly praktické zkušenosti s tímto přípravkem.
MUDr. Kovářová se ve své přednášce zaměřila především na shrnutí hlavních výsledků klinických studií s některými novými orálně užívanými přípravky v léčbě roztroušené sklerózy (BG‑12, laquinimod, fingolimod) a monoklonálními protilátkami (natalizumab, alemtuzumab, daklizumab).
Fumarát, BG‑12
BG‑12 je syntetický imunomodulátor. Jde o upravenou molekulu dimethylfumarátu, která je čistější a má snížené nežádoucí účinky. Mechanismus účinku tohoto přípravku je spojen s aktivací nukleárního faktoru (erythroid‑derivát 2) Nr2, což vede k potlačení lipopolysacharidy indukovaného zánětu v makrofázích. Látka je používána již delší dobu v dermatologii při léčbě psoriázy jako lék s firemním názvem Fumaderm. Podporuje vyrovnání k Th2 imunitní odpovědi s produkcí protizánětlivých cytokinů. Ve studiích s BG‑12 fáze II byla prokázána 69% redukce počtu Gd+ aktivních ložisek, 53% snížení vzniku nových T2W ložisek na MR a 32% pokles roční míry relapsů proti placebu u dávky 240 mg třikrát denně. Před časem byla ukončena studie fáze III s názvem DEFINE (Determination of the Efficacy and Safety of Oral Fumarate in Relapsing Remitting MS), což byla randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická studie, která testovala bezpečnost a účinnost přípravku BG‑12 v dávce 240 mg dvakrát nebo třikrát denně v porovnání s placebem po dobu 24 měsíců. U pacientů léčených fumarátem dvakrát nebo třikrát denně došlo ke snížení počtu relapsů o 53 %, resp. 48 % v porovnání s placebem.
Na sjezdu AAN byla prezentovaná post hoc analýza, z níž vyplývá, že po dvouletém podání BG‑12 bylo zaznamenané signifikantně větší procento pacientů bez klinických i radiologických známek aktivity RS (pro obě dávkování) v porovnání s placebem. Pozornost byla věnována i bezpečnostnímu profilu BG‑12. Závažné nežádoucí účinky byly vzácné (do 2 %), a vyskytly se stejně často ve všech skupinách. Z nezávažných nežádoucích účinků je po podání BG‑12 časté kožní zčervenání s odstupem několika hodin po podání dávky a gastrointestinální obtíže.
Laquinimod
Dalším perorálním imunomodulátorem, o němž se na kongresu v New Orleansu hovořilo, byl laquinimod, u něhož byly popsány imunomodulační účinky na periferní úrovni, kdy způsobuje shift mezi Th1 a Th2 populací lymfocytů. Druhým mechanismem je působení za hematoencefalickou bariérou, kde brzdí aktivaci astrocytů, demyelinizační proces a zabraňuje ztrátě neuronů. Přípravek byl testován v klinické studii fáze III s názvem BRAVO, která randomizovala více než 1 300 pacientů k perorálnímu podání laquinimodu v dávce 0,6 mg jednou denně, ve druhé větvi pacienti užívali intramuskulárně interferon β‑1a (přípravek Avonex) jednou týdně, třetí skupina užívala perorálně placebo jednou denně. Doba sledování byla 24 měsíců. Primárním cílem bylo sledování roční míry relapsů (AAR). V porovnání s placebem byl u laquinimodu zaznamenán pouze 21% pokles AAR (což nebylo statisticky významné), na rozdíl od podání interferonu β‑1a, které vedlo k 29% redukci roční míry relapsů. Naopak při posuzování vlivu na trvalou disabilitu zaznamenal laquinimod v dávce 0,6 mg signifikantně významnou 33,5% redukci rizika trvalé disability, zatímco rozdíl vlivu IFN β‑1a a placeba na EDSS skóre signifikantně významný nebyl. Laquinimod také významně snižoval progresi mozkové atrofie oproti placebové větvi (27,5 %, p < 0,0001). Ve skupině pacientů užívajících IFN‑ β‑1a nebo placebo nebyl v tomto ohledu pozorován rozdíl.
Další klinickou studií s laquinimodem byla studie ALLEGRO (Assesment of Oral Laquinimod in Preventing Progression in Multiple Sclerosis), která srovnávala po dobu dvou let podání laquinimodu v dávce 0,6 mg jednou denně s perorálně podaným placebem v jedné denní dávce celkově u více než 1 100 nemocných s RS. Sledované primární i sekundární ukazatele byly podobné jako u studie BRAVO – roční míra relapsů, progrese disability vyjádřená pomocí zhoršení EDSS, počet Gd‑enhancujících lézí, počet nových T2 lézí a míra mozkové atrofie. V porovnání s placebem bylo dosaženo 23% redukce AAR, nicméně nižší účinnost byla podle MUDr. Kovářové vyvážena opět vlivem na stabilizaci disability a pozitivním ovlivněním magnetickorezonančních parametrů. Některé další práce naznačují také neuroprotektivní efekt laquinimodu.
Z hlediska bezpečnostni a snášenlivosti byl laquinimod hodnocen také pozitivně. Při jeho podání nebyly zaznamenány závažné infekty ani větší nárůst malignit v porovnání s placebovou skupinou, ani jiné závažné nežádoucí účinky.
Fingolimod
Na kongresu AAN byly představeny také výsledky studií s prvním perorálně podávaným lékem schváleným k léčbě relabující‑remitující formy RS, jímž je fingolimod (s firemním názvem Gilenya). Fingolimod je strukturálním agonistou a funkčním antagonistou sfingosin 1‑fosfátového (S1P) receptoru. Internalizace a degradace tohoto receptoru zabraňuje vycestování autoreaktivních T‑lymfocytů z lymfatických tkání. Dalším z potenciálních účinků fingolimodu podložených preklinickými experimenty je jeho schopnost procházet přes hematoencefalickou bariéru a ovlivňovat buňky v CNS kompartmentu a dále modulace mikrogliální aktivace. Fingolimod byl testován ve studii FREEDOMS, randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III, v níž bylo 1 272 pacientů léčených fingolimodem jednak v dávce 0,5 mg denně, jednak v dávce 1,25 mg denně nebo placebem po dobu dvou let. Terapie fingolimodem vedla ke snížení rizika progrese disability o 30 %, redukci počtu nových Gd‑enhancujících lézí o 82 % a zpomalení atrofie mozku o 36 procent.
Další studií s tímto přípravkem byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III s názvem TRANSFORMS, která porovnávala terapii 0,5 mg fingolimodu denně s aktivní kontrolou (interferon beta β‑1a, i.m.) u 1 280 pacientů. Výsledkem 12měsíční léčby fingolimodem v dávce 0,5 mg denně bylo snížení průměrné roční míry relapsů o 52 % v porovnání s interferonem β‑1a (Avonex). Také MR parametry sledující aktivitu onemocnění, jako je snížení množství nových enhancujících lézí, nových lézí na T2 váženém MR obrazu a zpomalení atrofie mozku o 31 %, svědčí o vyšší účinnosti fingolimodu oproti interferonu.
Dále se na kongresu AAN hovořilo o doporučeních vedoucích k vyšší bezpečnosti podávání fingolimodu. Podle nich by před první dávkou léku mělo být provedeno EKG vyšetření a poté šestihodinová observace s opakováním EKG. U diabetiků 2. typu a pacientů s anamnézou uveitidy by mělo být provedeno oční vyšetření před nasazením léčby a následně po třech až čtyřech měsících od zahájení terapie pro vyloučení makulárního edému. Před prvním podáním fingolimodu se rovněž doporučuje vyšetření protilátek proti varicella zoster viru. V případě negativity je indikováno očkování. Po zahájení léčby je doporučeno monitorování jaterních testů a krevního obrazu.
Testování kombinace interferonu beta a glatiramer acetátu – studie CombiRx
Další zajímavostí z odborného progranu v New Orleansu byla studie CombiRx, která probíhala multicentricky pouze v Severní Americe. Jednalo se o randomizované, dvojitě zaslepené sledování (v poměru 2 : 1: 1), které mělo za cíl zhodnotit účinnost glatiramer acetátu (Copaxone) v kombinaci s interferonem beta 1‑a (Avonexem). Oba léky mají léty prověřenou účinnost a bezpečnost, ale při selhání jejich účinnosti je trendem terapii změnit (eskalovat). Kombinace těchto dvou přípravků dosud nebyla zkoumána. Studii podpořily americké National Institutes of Health (NIH). Náběr do studie probíhal v letech 2005 až 2009, celkem bylo zařazeno 1 008 pacientů, kteří byli randomizováni do tří skupin v poměru 2 : 1: 1 (skupina užívající Avonex jednou týdně + Copaxone jednou denně, další dvě skupiny monoterapie + placebo). Průměrný věk pacientů byl 38 let při zařazení do studie, průměrná doba trvání nemoci činila 4,3 roku. Doba sledování byla tři roky.
Dr. Fred Lublin prezentoval klinická data, ze kterých vyplývá, že kombinační terapie neprokázala efekt na klinické výstupy, nedošlo k ovlivnění počtu relapsů (ARR pro kombinaci byl 0,12, pro samostatný Copaxone 0,11 a pro monoterapii Avonexem 0,16). Přibližně stejné procento pacientů mělo relaps na kombinační terapii (23,1 %), ve srovnání s Copaxonem (20,5 %) a Avonexem (26,0 %). Rovněž nebyl signifikantní rozdíl ve vývoji klinické disability hodnocené pomocí EDSS.
Radiologická data prezentoval dr. Jerry Wolinski. Celkově došlo ke zlepšení radiologických parametrů ve všech třech léčených skupinách, mezi jednotlivými rameny studie ale nebyl jasný vítěz. V porovnání s monoterapií prokázala kombinační léčba během tří let signifikantně lepší efekt na ovlivnění nových T2 lézí a akumulaci celkového objemu T2 lézí. Kombinace ale neprokázala efekt na celou řadu dalších parametrů – nedošlo k ovlivnění vývoje počtu Gd‑enhancujících lézí, celkové mozkové atrofie ani atrofie šedé či bílé hmoty. Nově zavedený parametr Z4 kompozitní skóre (kombinace T1 a T2 lézí, Gd‑enhancujících lézí a normalizovaného objemu cerebrospinálního prostoru) také nebylo ovlivněno. Vzhledem k vysoké ceně a způsobu aplikace obou léků do budoucna pravděpodobně nelze očekávat vývoj terapie cestou kombinace obou přípravků.
Natalizumab
Tento lék je běžně užívaný v klinické praxi a registrovaný pod názvem Tysabri. Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku proti α4‑integrinu, který je součástí adhezivní molekuly cévní stěny (VCAM). Účinnost natalizumabu prokázala studie AFIRM, kde jeho podání vedlo k 68% redukci roční míry relapsů v porovnání s placebem a 42% až 54% poklesu progrese disability. Vedle vysoké účinnosti bylo však v souvislosti s léčbou natalizumabem popsáno riziko vzniku progresivní multifokální encefalopatie (PML), což je oportunní infekce vyvolaná JC virem (John Cunningham virus). Mezi rizikové faktory zvyšující riziko vzniku této infekce patří pozitivni protilátky proti JC viru, předchozí imunosupresivní terapie a doba užívání. Na AAN byla prezentována data ze studie TOP (Tysabri Observaion Program). Jedná se o postmarketingové sledování pacientů na terapii natalizumabem. Do studie bylo v prosinci 2011 zařazeno 3 976 pacientů v 15 zemích. Jeden rok bylo sledováno 66 % pacientů, déle než tři roky 12 % nemocných. Průměrný AAR před zahájením studie byl 1,99; v průběhu studie došlo k poklesu na 0,28. Nejlepší výsledky léčby byly zaznamenány u pacientů s kratší dobou trvání nemoci a bez předchozí medikace. V této observační studii bylo hlášeno devět případů PML.
Byla prezentována i data ze studie RESTORE, randomizované, placebem kontrolovane studie, která měla za cíl vyhodnotit vliv 24týdenní přestávky v terapii natalizumabem. Do studie bylo zařazeno 175 pacientů, kteří dostávali natalizumab nejméně 12 měsíců, a nejevili aktivitu onemocnění (klinickou, ani nové enhancující léze na MRI). Pacienti byli randomizováni do tří skupin (natalizumab, placebo nebo open label skupina, s aplikací intramuskulárního IFN beta 1‑a, glatiramer acetátu nebo methylprednisolonu). Analýza předběžných dat ukázala, že téměř u třetiny pacientů došlo již po 12 týdnech po poslední infuzi natalizumabu k návratu známek klinické či magnetickorezonanční aktivity onemocnění. Na kongresu byly publikovány dvě práce, které zkoušely jiná dávkovací schémata. Práce Carla Tornatoreho a kol. prezentovala data 42 pacientů, u kterých po dvou letech standardního podávání natalizumabu (po 4 týdnech) byla infuze podávána po osmi týdnech. Ze 42 pacientů zůstalo 39 bez nové klinické nebo MR aktivity v následujících 24 měsících. U tří pacientů bylo nutno interval vrátit na původní čtyři týdny kvůli nárůstu únavy. Druhá práce od francouzských autorů prezentovala data 19 pacientů, kterým byl natalizumab podáván po pěti týdnech, opět nebyl zaznamenán nárůst klinické nebo MRI aktivity.
Alemtuzumab
Alemtuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka anti‑CD52, která je používána pod názvem Campath k léčbě leukémie. U RS je podávána intravenózně ve tří‑ až pětidenním cyklu jedenkrát ročně a působí rychlý pokles lymfocytů, po němž následuje postupná obnova B‑buněk a monocytů, zatímco snížení CD4+ T‑buněk trvá. Účinnost alemtuzumabu prověřovaly studie CARE‑MS I (581 pacientů léčených pouze solumedrolem z 98 center v 16 zemích) a CARE‑MS II (840 nemocných s klinickou aktivitou při léčbě interferonem β‑1a nebo glatiramer acetátem, pacienti byli sledováni ve 180 centrech ve 23 zemích).
Podání alemtuzumabu ve studii CARE‑MS I vedlo ke snížení rizika relapsu o 55 % oproti pacientům na interferonu β ‑1a (p < 0,0001). Studie nesplnila druhý hlavní cíl, jímž bylo snížení v kumulaci trvalého postižení (SAD – sustained accumulation of disability), definovaného jako progrese EDSS o ≥ 1 bod trvající ≥ 6 měsíců (nebo zvýšení ≥ 1,5 bodu v případě výchozí hodnoty EDSS < 1). SAD dosáhlo 8 % pacientů na alemtuzumabu oproti 11 % pacientů na interferonu (p = 0,22). Nejčastějším nežádoucím účinkem byly poruchy štítné žlázy (18 % při podání alemtuzumabu vs. 6,4 % u interferonu).
Daklizumab
Dalším nadějným přípravkem je daklizumab, humanizovaná monoklonální protilátka, proti alfa podjednotce receptoru pro interleukin 2, označované jako CD25, vazba daklizumabu na receptor je asociována se zmnožením počtu CD56 bright NK‑buněk. Ve studii SELECT bylo celkem 600 pacientů s minimálně jedním relapsem RS v průběhu předchozích 12 měsíců, anebo s jednou gadolinium pozitivní lézí v průběhu předchozích šesti týdnů randomizováno do tří skupin (subkutánní podání daklizumabu v dávce 150 mg jednou za čtyři týdny vs. dávka 300 mg daklizumabu vs. placebo). Obě skupiny pacientů léčených daklizumabem měly výrazně nižší hodnotu AAR než kontrolní skupina pacientů léčených placebem (0,21, 0,23 vs. 0,46; p < 0,001) a vyšší procento nemocných bez relapsu (81 %, 80 % vs. 64 %; p < 0,001). Dále bylo v aktivně léčených skupinách dokumentováno snížení počtu nových T2 lézí v prvním roce studie (2,4, 1,7 vs. 8,1; p < 0,001) a snížení Gd+ lézí. Riziko SAD bylo v prvním roce redukováno o 57 % (p = 0,021) u daklizumabu v dávce 150 mg a o 43 % (p = 0,091) u daklizumabu v dávce 300 mg v porovnání s placebem.
Rehabilitace za pomoci balanční vesty
Kromě představení farmakoterapeutických výsledků vzbudila pozornost také prezentace různých rehabilitačních přístupů a pomůcek. Jednou z nich byla i tzv. balanční vesta pro pacienty s RS, již lze využívat pro korekci různých postižení (pacienti s parézou, spasticitou, mozečkovým syndromem, syndromem zadních provazců). Principem této pomůcky je kompenzační nastavení závaží umístěných v různých místech vesty podle podrobného počítačového hodnocení stereotypu chůze (přenášení váhy, rychlosti chůze a vychylování těžiště). Prezentované zkušenosti s používáním této vesty byly velmi povzbudivé. Pacienti ji rádi nosí a dobře snášejí.
Medical Tribune ton
Zdroj: Medical Tribune