Novinky ve farmakoterapii z UEG Week 2020

Ulcerózní kolitida

GARDENIA s etrolizumabem

Randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze III GARDENIA (Danese et al., abstrakt LB01) zahrnula 397 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (celkové Mayo skóre MSC 6–12, endoskopické subskóre ≥ 2, subskóre rektálního krvácení RBS ≥ 1, subskóre frekvence stolice ≥ 1), kteří dosud nebyli léčeni protilátkami proti TNFα. Randomizováni byli k podávání etrolizumabu, monoklonální protilátky, která váže integriny α4β7 a αEβ7, nebo infliximabu, inhibitoru TNFα, v průběhu 54 týdnů. Primárním cílovým ukazatelem byla klinická odpověď v 10. týdnu, definovaná jako pokles MSC o ≥ 3 body plus jeho 30% redukce oproti výchozím hodnotám plus snížení RBS o ≥ 1 nebo absolutní hodnota RBS 0–1, a dále klinická remise na konci sledování měřená prostřednictvím MCS ≤ 2 a s hodnotami jednotlivých subskóre ≤ 1.

Ze závěrů studie vyplynulo, že primární cílový ukazatel byl zaznamenán u 18,6 procenta jedinců léčených etrolizumabem a 19,7 procenta s infliximabem (p = 0,8114), nově studovaný přípravek tedy nedosáhl statistických kritérií superiority. Míra dosažení klinických a endoskopických výsledků v 54. týdnu byla u obou léků numericky podobná – v případě endoskopické remise 17,6 vs. 22,7 procenta, endoskopického zlepšení 27,1 vs. 32,3 procenta a klinické remise 20,1 vs. 23,7 procenta. Z hlediska bezpečnosti byla terapie etrolizumabem obecně dobře snášena.

HICKORY s etrolizumabem

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii fáze III HICKORY (Peyrin‑Biroulet et al., abstrakt LB08) bylo sledováno 609 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou dříve léčených protilátkami proti TNFα. V indukční části dostávali etrolizumab buď v otevřeném režimu, nebo v randomizovaném oproti placebu. Ti, u kterých byla zaznamenána klinická odpověď na tuto terapii, definovaná stejně jako ve studii GARDENIA, byli ve 14. týdnu znovu randomizováni k podávání udržovací léčby buď etrolizumabem, nebo placebem. Primárním cílem indukční fáze byla remise (MCS ≤ 2 s hodnotami jednotlivých subskóre ≤ 1 a RBS 0) ve 14. týdnu, v případě udržovací fáze to byla remise v 66. týdnu u jedinců s klinickou odpovědí na indukci.

Ukázalo se, že ve 14. týdnu dosáhla remise statisticky signifikantně větší část pacientů léčených etrolizumabem v porovnání s placebem, konkrétně 18,5 vs. 6,3 procenta (p = 0,0033), obdobně tomu bylo v případě klinické odpovědi, tedy 45,8 vs. 31,6 procenta (p = 0,0241). Primární cílový parametr účinnosti pro indukční terapii tedy byl naplněn. Pro udržovací fázi to ovšem neplatilo, neboť remise v 66. týdnu dosáhlo 24,1 vs. 20,2 procenta nemocných, rozdíl tudíž nebyl statisticky významný (p = 0,4956). Nicméně z hlediska endoskopického zlepšení, endoskopické a histologické remise byly výsledky pro etrolizumab v 66. týdnu nominálně statisticky signifikantní. Nežádoucí účinky studovaného léku byly v obou fázích studie srovnatelné s placebem, hlášeny nebyly žádné neočekávané bezpečnostní signály.

HIBISCUS I & II s etrolizumabem

Dvě identické multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III HIBISCUS I & II (Dotan et al., abstrakt LB09) zahrnuly 716 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, kteří dosud nebyli léčeni protilátkami anti‑TNFα. Randomizováni byli k terapii buď etrolizumabem, inhibitorem TNFα adalimumabem, nebo placebem. Primární cílový ukazatel, analyzovaný samostatně pro obě studie, představovalo navození remise (MSC ≤ 2 s hodnotami jednotlivých subskóre ≤ 1 a RBS 0) etrolizumabem vs. placebem v 10. týdnu. Mezi klíčové sekundární cílové ukazatele patřily endoskopické zlepšení pro etrolizumab vs. placebo v každé studii zvlášť a předem specifikovaná poolovaná analýza remise pro etrolizumab vs. adalimumab.

Ačkoli byla ve studii HIBISCUS I při podávání etrolizumabu remise v 10. týdnu zaznamenána u statisticky signifikantního podílu nemocných oproti placebu (19,4 vs. 6,9 %; p = 0,0173), přičemž obdobně tomu bylo i u endoskopického zlepšení a histologické remise, primární cíl naplněn nebyl. Ve studii HIBISCUS II byl totiž rozdíl v dosažení remise pro obě léčebná ramena statisticky nevýznamný, konkrétně 18,2 vs. 11,1 procenta ve prospěch etrolizumabu (p = 0,1729). Poolovaná analýza pak neprokázala superioritu studovaného léku vůči adalimumabu. Etrolizumab byl dobře tolerován, nebyly zjištěny žádné případy progresivní multifokální leukoencefalopatie ani úmrtí související s touto terapií.

LAUREL s etrolizumabem

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III LAUREL (Vermeire et al., abstrakt LB18) sledovala 359 pacientů se středně těžkou a až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, prozatím neléčených protilátkami proti TNFα. Celkem 214 jedinců, kteří v 10. týdnu odpověděli na indukční terapii etrolizumabem (pokles MSC o ≥ 3 body plus jeho 30% redukce oproti výchozím hodnotám plus snížení RBS o ≥ 1 nebo absolutní hodnota RBS 0–1), bylo o dva týdny později randomizováno k podávání udržovací léčby buď stejným přípravkem, nebo placebem po dobu až 52 týdnů.

Ukázalo se, že primárního cílového ukazatele, kterým byla remise (MCS ≤ 2 s hodnotami jednotlivých subskóre ≤ 1 a RBS 0) v 62. týdnu, studie nedosáhla – rozdíl mezi oběma rameny nebyl statisticky signifikantní (29,6 vs. 20,6 % ve prospěch etrolizumabu; p = 0,1942). Nominální statisticky významný přínos etrolizumabu oproti placebu byl zaznamenán pro endoskopické zlepšení, endoskopickou i histologickou remisi. K žádným novým nebo neočekávaným bezpečnostním signálům nedošlo, většina nežádoucích účinků byla nezávažná.

True North s ozanimodem

Do randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie fáze III True North bylo zařazeno 645 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou (MSC 6–12 s endoskopickým skóre ≥ 2) na perorální léčbě aminosalicyláty nebo kortikoidy. Randomizováni byli k podávání buď perorálního modulátoru sfingosin‑1‑fosfátových receptorů S1P1 a S1P5 ozanimodu, nebo placeba po dobu 10týdenní indukční fáze (Sandborn et al., abstrakt LB02).

Primární cílový ukazatel, tedy podíl nemocných v klinické remisi v 10. týdnu, byl zaznamenán u 18,4 procenta jedinců v rameni s ozanimodem oproti šesti procentům pacientů v rameni kontrolním (p < 0,0001). Také dosažení klíčových sekundárních cílových ukazatelů – klinické odpovědi, endoskopické remise či slizničního hojení – bylo statisticky významné ve prospěch ozanimodu (p < 0,0001 v případě prvních dvou parametrů; p < 0,001 pro třetí parametr). Bezpečnostní profil studovaného léku byl v souladu s dříve zjištěnými údaji, přičemž nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Nejčastějšími nežádoucími účinky v indukční fázi byly anémie, nazofaryngitida a bolest hlavy.

Celkem 457 nemocných, kteří odpověděli na podávání indukční terapie v otevřené i zaslepené části studie, bylo znovu randomizováno k udržovací léčbě buď ozanimodem, nebo placebem po dobu 52 týdnů (Danese et al., abstrakt LB10). Primárním cílovým ukazatelem byl opět podíl pacientů v klinické remisi na konci sledování, klíčovými sekundárními cílovými ukazateli pak byly klinická odpověď, endoskopické zlepšení, udržení klinické remise, remise bez nutnosti podávání kortikosteroidů, slizniční hojení a setrvalá klinická remise.

Bylo prokázáno, že v 52. týdnu se do klinické remise dostalo 37 procent jedinců léčených ozanimodem ve srovnání s 18,5 procenta na placebu (p < 0,0001), statisticky významného zlepšení přitom bylo dosaženo i u všech klíčových sekundárních cílových ukazatelů. Z terapie ozanimodem pacienti profitovali bez ohledu na předchozí použití inhibitorů TNFα. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v udržovací fázi byly zvýšení alaninaminotransferázy a bolesti hlavy. Žádná nová bezpečnostní rizika pozorována nebyla.

SELECTION s filgotinibem

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii fáze IIb/III SELECTION bylo zahrnuto 659 pacientů se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou, u nichž selhala konvenční terapie a dosud nebyli léčeni biologickou léčbou (kohorta A), a 689 pacientů již předléčených biologiky (86 % inhibitory TNFα, 52 % vedolizumabem, 43 % oběma; kohorta B). Randomizováni byli k podávání buď inhibitoru JAK1 filgotinibu v dávce 200 mg/den, nebo 100 mg/den, nebo placeba po dobu 10týdenní indukční fáze (Feagan et al., abstrakt LB19). Primárním cílem byla remise vyjádřená endoskopicky/rektálním krvácením/frekvencí stolic (EBS) v 10. týdnu, jež byla definována jako endoskopické subskóre ≤ 1, RBS 0 a snížení subskóre frekvence stolice o ≥ 1 bod.

Výsledky ukázaly, že v obou skupinách byla remise EBS dosažena u statisticky významně většího podílu pacientů léčených filgotinibem ve vyšší dávce v porovnání s placebem – u kohorty A to bylo 26,1 vs. 15,3 procenta (p = 0,0157), u kohorty B pak 11,5 vs. 4,2 procenta (p = 0,0103). Terapie filgotinibem byla dobře snášena, výskyt nežádoucích účinků včetně těch závažných a přerušení léčby v jejich důsledku byl obdobný jako v kontrolní skupině.

Dohromady 664 pacientů, kteří v indukční fázi dosáhli klinické remise nebo odpovědi podle MSC, postoupilo do fáze udržovací terapie (Peyrin‑Biroulet et al., abstrakt LB20). Ti, kteří užívali filgotinib, byli znovu randomizováni buď k pokračování v dané léčbě, nebo k podávání placeba. Ti, kteří byli na placebu, je užívali i nadále. Povinně byla vyžadována redukce dávek kortikosteroidů.

Primárního cílového ukazatele, remise EBS v 58. týdnu, dosáhlo oproti placebu statisticky signifikantně více pacientů léčených filgotinibem ve vyšší i nižší dávce, konkrétně 37,2 vs. 11,2 procenta (p < 0,025), resp. 23,8 vs.13,5 procenta (p < 0,05). Významné zlepšení bylo v případě vyšší dávky filgotinibu zaznamenáno i u všech klíčových sekundárních cílů – remise endoskopické, histologické a 6měsíční bez kortikosteroidů. Také udržovací léčba filgotinibem byla pacienty dobře tolerována.

Crohnova choroba

STARDUST s ustekinumabem

Randomizovaná klinická studie fáze IIIb STARDUST (Danese et al., abstrakt LB11) je prvním klinickým hodnocením, které porovnává strategii léčby k cíli (treat‑to‑target, T2T) se standardním udržovacím režimem u pacientů s Crohnovou chorobou. Zařazeno bylo 500 jedinců se středně těžkým až těžkým onemocněním (index aktivity CDAI 220–450 a zjednodušené endoskopické skóre SES‑CD ≥ 3), u nichž selhala předchozí konvenční terapie nebo jedna linie biologické léčby. Při vstupu obdrželi ustekinumab, monoklonální protilátku s vazbou na podjednotku p40 interleukinů IL‑12 a IL‑23, a to v dávce podle tělesné hmotnosti ~6 mg/kg, poté 90 mg v 8. týdnu. Odpovědi CDAI 70 dosáhlo v 16. týdnu 441 pacientů, kteří byli následně randomizováni buď do skupiny s konceptem T2T, nebo do skupiny se standardní udržovací terapií ustekinumabem (každých 12 nebo 8 týdnů podle rozhodnutí lékaře). V rameni T2T nemocní dostávali ustekinumab každých dvanáct nebo osm týdnů v závislosti na dosažení 25% zlepšení skóre SES‑CD oproti výchozí hodnotě. Mezi 16. a 48. týdnem byla léčba dále intenzifikována až na frekvenci každé čtyři týdny, pokud nebylo dosaženo CDAI < 220 a zároveň zlepšení o ≥ 70 oproti výchozí hodnotě, koncentrace CRP ≤ 10 mg/l nebo fekálního kalprotektinu ≤ 250 μg/g.

Z analýzy po 48 týdnech vyplynulo, že strategie T2T může být vhodným doplňkovým nástrojem pro rozhodování o dávkování ustekinumabu u pacientů s Crohnovou chorobou. Vysoké míry klinických odpovědí a odpovědí podle biomarkerů bylo nicméně dosaženo i při standardním podávání ustekinumabu. Primární cílový ukazatel, tedy centrálně hodnocená endoskopická odpověď definovaná jako ≥ 50% snížení skóre SES‑CD oproti výchozí hodnotě, byl zaznamenán u 37,7 vs. 29,9 procenta jedinců při hodnocení pomocí metody imputace non‑respondérů (p = 0,0933), resp. 40 vs. 30,8 procenta při analýze senzitivity s využitím LOCF (last observation carried forward) (p = 0,0494), v obou případech ve prospěch konceptu T2T.

Infekce vyvolané Clostridium difficile

PRISM3 s CP101

Do multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie fáze II PRISM3 (Allegretti et al., abstrakt LB21) bylo zahrnuto 198 dospělých pacientů, kteří dostávali standardní antibiotickou terapii pro opakující se infekce vyvolané C. difficile a byli buď po první recidivě ve vysokém riziku další epizody, nebo po minimálně dvou recidivách. Po dokončení poslední antibiotické léčby byli randomizováni k jednorázovému podání buď perorálního přípravku mikrobiomové terapie CP101, nebo placeba.

Bylo prokázáno, že primární cílový ukazatel – setrvalé vyléčení definované jako absence recidivy klostridiové nákazy do osmi týdnů od podání dávky – byl evidován statisticky významně častěji u jedinců léčených CP101 v porovnání s placebem, konkrétně 74,5 vs. 61,5 procenta (redukce relativního rizika o 21 %; p = 0,0488). Potvrdila to i „per‑protocol“ analýza, jejíž výsledky byly 73,5 vs. 55,4 procenta (redukce relativního rizika o 33 %; p = 0,015). Terapie CP101 byla dobře tolerována, přičemž nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky související s jejím podáním.

Eosinofilní ezofagitida

Studie fáze III s dupilumabem

Randomizovaná klinická studie fáze III (Dellon et al., abstrakt LB22) sledovala 81 dospívajících a dospělých pacientů s eosinofilní ezofagitidou, kteří byli randomizováni k podávání dupilumabu, monoklonální protilátky blokující receptory pro interleukiny IL‑4 a IL‑13, nebo placeba – a to po dobu 24 týdnů. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl jedinců, kteří v biopsii sliznice jícnu dosáhli maximálního počtu (peaku) eosinofilů ≤ 6 na jedno zorné pole při velkém zvětšení (high‑power field, hpf), a dále absolutní změna skóre symptomů dysfagie DSQ (Dysphagia Symptom Questionnaire) ve 24. týdnu.

Z výsledků vyplynulo, že dupilumab demonstroval statisticky signifikantní a klinicky významné zlepšení histologických, symptomatických, endoskopických i molekulárních aspektů eosinofilní ezofagitidy. Ve 24. týdnu dosáhlo peaku eosinofilů ≤ 6 na hfp 59,5 procenta pacientů léčených dupilumabem oproti 5,1 procenta na placebu (p < 0,001), průměrná absolutní změna skóre DSQ pak činila –21,92 vs. –9,6 (p < 0,001). Také ve všech ostatních sledovaných parametrech účinnosti byl dupilumab výrazným přínosem, přičemž jeho bezpečnostní profil byl dobrý.

Zdroj: MT