Novinky z Madridu očima expertů na biologickou léčbu

Summit byl pořádán v Kongresovém centru na severním okraji Madridu. Zúčastnilo se jej 1 505 delegátů ze 75 zemí celého světa. Odborné jednání bylo rozděleno do tří dnů: ve čtvrtek večer bylo zahájeno jednání společné pro všechny účastníky, v jehož náplni bylo přehledné charakterizování farmaceutického výzkumu firmy Pfizer.

V pátek program organizátoři rozdělili na dermatologickou a revmatologickou větev, jejichž součástí byly paralelní dopolední přednášky a devět odpoledních workshopů, v sobotu bylo na programu opět pro všechny společné plenární téma artropatické psoriázy.

Novinky v biologické léčbě

Klíčovým momentem biologické léčby je dlouhodobá bezpečnost a budoucnost ukáže, zda se použije jako standardní léčba pro všechny indikované nebo ustoupí nové, úspěšnější léčbě (např. malé molekuly p.o.).

Tuto skutečnost zmínil prof. Prinz (SRN), který uvedl některé historické milníky, jakým byl rok 1961 a použití antilymfocytárního séra, rok 1984 a objev monoklonálních protilátek či rok 1991 a první zpráva o biologické léčbě lupénky. V únoru 2000 se pak konal první kongres na téma etanercept.

Dr. Zeiher (USA) uvedl výzkumná zaměření protizánětlivé léčby ve firmě Pfizer týkající se biologik a tzv. malých molekul. Tasocitinib je inhibitor JAK/STAT nitrobuněčné signální cesty, jež ovlivňuje syntézu γ‑řetězců, které jsou zase součástí některých prozánětlivých cytokinů.

Zkouší se u revmatoidní artritidy, ale počítá se s ním i k nasazení do léčby psoriázy, zánětlivých onemocnění střev a potransplantačních stavů. Xiaflex (složený ze dvou kolagenáz Clostridium histolyticum) se injikuje přímo do šlach postižených Dupuytrenovou kontrakturou. PE0471327 je slibná malá molekula zaměřená proti glukokortikoidním receptorům.

Prof. Gay (Švýcarsko) považuje za důležité zpřístupnit bazální výzkum klinické praxi. U etiopatogeneze revmatoidní artritidy hrají klíčovou roli zánětlivé faktory, jako je TNFα a IL‑6. Jejich sekrece může být mimo jiné ovlivněna i regulací genové exprese, čímž se zabývá epigenetika. To, že stejná genetická informace (např. u dvojčat) může mít odlišný fenotyp, je dáno i expozicí zevnímu prostředí. Může probíhat formou acetylace (pro výzkum zpomalení stárnutí se v tomto směru jeví jako perspektivní resveratrol a sirtuiny), methylace (její zpomalení se může uplatnit při vzniku rakoviny, ale také lupénky), fosforylace a tzv. mikroRNA, která je exprimovaná i keratinocyty.

Novinky v léčbě psoriázy

Prof. Menter (USA) se snažil optimalizovat použití léků k celkové léčbě lupénky. V dřívější době se považovalo dosažení PASI50 za úspěch, nyní je již standardem posuzování PASI75 (za 10 až 16 týdnů léčby), nebo dokonce PASI90, a navíc zlepšení kloubů, nehtů a kvality života. Až 39 % nemocných se nedostává adekvátní léčby lupénky – k systémové terapii by se přinejmenším mělo sáhnout, když selhává lokální léčba a fototerapie. Methotrexat (MTX) je určen k léčbě psoriatické erytrodermie a artropatie, pustulózy generalizované i lokalizované, i extenzivní ložiskové lupénky.

Příznivá je jeho cena, problematická může být zejména jaterní toxicita (lze ji monitorovat aminoterminálním propeptidem kolagenu III). Cyklosporin A (CyA) je indikován zejména na erytrodermii a pustulózu.

Léčba musí být časově omezená – v USA max. jeden rok (v EU se toleruje do dvou let), lepší jsou však krátké kúry do 12 týdnů v dávce 2,5 až 5 mg/kg/den. Při delším trvání léčby CyA narůstá nebezpečí spinocelulárního karcinomu (hlavně pokud předcházela PUVA nebo MTX). Retinoidy jsou vhodné pro kombinaci (např. s fototerapií), samy mají nejnižší účinnost ze systémové léčby. S estery kyseliny fumarové mají největší zkušenost v SRN, jejich podávání může vyvolávat flushe a průjem. Z hlediska účinnosti je MTX někde ve střední pozici, nejlépe působí CyA a PUVA.

Prof. Girolomoni (Itálie) se zaměřil na komorbidity lupénky, zejména kardiovaskulární. „Psoriatický pochod“ může přibalit obezitu, pak metabolický syndrom a nakonec kardiovaskulární příhody. Rizika jsou specifická a nespecifická (např. kouření a alkohol), poměrně vysokou výpověď dává CRP, jehož výše koreluje s PASI. Byl vytvořen název „fatricide“ (zabitý tukem) pro obézní osoby, u nichž také selhává biologická léčba anti‑TNFα. Tuková tkáň je zdrojem TNFα, navíc anti‑TNFα léčba zvyšuje tělesnou hmotnost. Jako další situaci s obezitou související uvádí tzv. NAFLD (non‑alcoholic fatty liver disease), jejíž výskyt je nezávislým indikátorem tíže lupénky. Léčba MTX přitom zvyšuje riziko fibrózy.

Prof. Bachelez (Francie) se snažil podat praktický návod, jak komorbidity ovlivní volbu léčby lupénky. NAFLD se často vyskytuje u obézních s diabetem 2. typu a dyslipidémií.

U 47 % pacientů s NAFLD je těžší psoriáza s vyšší koncentrací IL‑6 a TNFα. Je potřeba proto u nemocných s těžší lupénkou monitorovat jaterní funkce a aktivně korigovat obezitu. Hepatotoxicky působící léky (např. MTX, acitretin) by měly být kontraindikovány, možným řešením je podání etanerceptu. Nebezpečím TNFα blokátorů je vznik TBC, zejména pak u lidí pocházejících z endemicky zatížených (většinou rozvojových) zemí (přitom z 69 % analyzovaných případů se u 61 % projevila TBC extrapulmonálně). Proto se doporučuje pečlivé vyšetření před zahájením anti‑TNFα léčby (anamnéza, RTG, kožní test, testy uvolňování IFNγ), ale také anti‑IL‑12/ 23. Při profylaktické léčbě antituberkulotiky se musí počítat s jejich toxicitou. Řešení komorbidit vždy vyžaduje interdisciplinární přístup.

Prof. Prinz (SRN) na případu nemocného s prokázanou hepatitidou C naznačil, jak postupovat. Vždy před nasazením biologické léčby doporučuje screening na HBV, HCV a HIV. U HCV, jíž se infikují ročně tři až čtyři miliony lidí, je léčbou volby kombinace IFNα2b + ribavirin – bohužel jak HCV, tak IFNα mohou exacerbovat lupénku. Kontraindikací je určitě MTX, o CyA se diskutuje (inhibuje HCV cyklofilin a je bezpečný pro nemocné s autoimunitním postižením). V SRN probíhá studie s etanerceptem pro tyto situace a zdá se být léčebným východiskem.

Prof. Girolomoni uvedl, že nemocní s kardiovaskulárními komorbiditami užívají často mnoho léků, a tak mají rizika toxicity vyšší. Uvedl statiny, jejichž myotoxicitu zvyšují kombinace s CyA a acitretinem, nevhodná je i kombinace se sulfonamidy a allopurinolem.

Dr. Landells (Kanada) řešil situaci těhotných žen s psoriázou. Těhotenství asi v 50 % lupénku zlepší (zejména, když vykazuje HLA‑Cw 0602), v 15 až 25 % zhorší a v 25 až 35 % ponechá beze změny. Zkušenosti s léčbou těhotných jsou malé, vždy jsou vyloučeny z lékových studií. Biologika nemají průkaznou teratogenicitu, a tak jako metody další volby mohou být použita.

První volbou jsou lokální promazávadla a slabé steroidy (později ev. i silné) lokálně, druhou volbou je fototerapie NB UVB (pozor však na přehřívání), třetí jsou blokátory TNFα, CyA a ve 2. a 3. trimestru i systémové steroidy. U laktace jsou první volbou emoliencia a lokální steroidy, druhou fototerapie a celkové steroidy, ostatní systémové léky jsou zakázané.

Dr. Naldi a prof. Giannetti (Itálie) zdůraznili pro bezpečnost a monitorování biologické léčby úlohu registrů. Jsou zdrojem soustavných a nezávislých údajů. Národní psoriatické registry jsou napojeny na celoevropskou síť PsoNet.

Novinky v psoriatické artritidě

Prof. Mariette (Francie) zdůraznil dlouhodobou bezpečnost biologické léčby, která má za sebou již více než 10 let trvání. Údaje vycházejí z kontrolovaných a randomizovaných studií, registrů a postmarketingových sledování; přitom český revmatologický registr ATTRA je velmi ceněn. Sledují se zejména těžké infekty, jejichž relativní riziko činí 2,2. Nejvíce hrozí v prvních 90 dnech, po 1. roce je již srovnatelné s osobami bez léčby. Riziko TBC je největší u infliximabu, poměr je až 5,9, je velmi závislé na endemické situaci rodné oblasti. Riziko virových infekcí (Herpes zoster) je vyšší u biologik než u DMARD (chorobu modifikující léčba, např. MTX), přitom infliximab a adalimumab vykazují vyšší incidenci virových infektů než etanercept.

Riziko vzniku nádorového onemocnění není vyšší než u neléčené populace s výjimkou nemelanomových kožních nádorů, kde je riziko asi 1,5, u kožních nemocných souvisí pak s předchozí léčbou CyA a fototerapií. Riziko lymfomů u revmatoidní artritidy roste s aktivitou onemocnění, u etanerceptu je nižší než u ostatních inhibitorů TNFα. Léčba TNFα blokátory zvyšuje pracovní schopnost a prodlužuje délku života. Revmatologové navíc k léčbě RA mohou použít biologikum rituximab, které zvyšuje riziko infekce, hlavně v prvních třech měsících léčby.

Dr. de Vlam (Belgie) měl souhrnnou přednášku o psoriatické artritidě (PsA), která je sice méně agresivní než RA, ale k trvalým škodám na kloubech dochází také. Potřebám diagnostických kritérií asi nejlépe vyhovuje klasifikace CASPAR – kloubní mutilace, asymetrická artritida, symetrická polyartritida, spondylitida.

Ke klinické diagnóze přispívá pozitivní rodinná anamnéza, fyzikální a RTG nález, zvýšené parametry zánětu (CRP, FW), ale negativní revmatoidní faktor. Kožní lupénka (často na nečekaných místech – pupek, perianálně, za ušima apod.) zpravidla v 60 až 65 % předchází kloubní obtíže, nehtové postižení bývá velmi časté. PsA bývá velmi komplexním onemocněním – periferní artritida, ale i axiální postižení, daktylitida a včasná léčba omezí progresi onemocnění. Základní léčbou je zpravidla MTX, biologika anti‑TNFα jsou jako další volba.

Ve 40 % se po 12 týdnech redukují otoky kloubů, do 16 týdnů se dramaticky redukuje daktylitida, entezitida se lepší až 50. týden. Je možné zjistit i redukci radiografické progrese. Z dalších léků se do budoucna perspektivní zdá fludarabin, yolimumab, certolizumab, ustekinumab a rituximab.

Prof. Veale (Irsko) analyzoval kvalitu života nemocných s PsA. Lze ji vyšetřovat různými dotazníky, nejvíce se používají SF36 a DLQI, který je stručný a srozumitelný (obsahuje 10 otázek týkajících se šesti životních domén). DLQI je také validován pro klinické studie, což zatím nemá PsAQoL, jenž byl vyvinut specificky pro PsA.

Otázkami lékařské péče a kvality života se také zabýval „duet“ dr. Behrense (revmatolog) a dr. Thaciho (dermatolog, oba SRN). V průměru 2 až 3 roky trvá, než se člověk s příznaky PsA dostane k revmatologům (na rozdíl od RA, kde je doba kratší – 1,5 roku), přitom od dermatologů to trvá déle než od praktických lékařů. Bylo vytvořeno příliš mnoho dotazníků a klasifikací PsA.

V SRN provedli průzkum a za optimální pro kožní změny určili PASI, pro axiální poruchy BASDAI (HAQ), z laboratorních CRP, FW, pro klouby SJC, TJC, daktylitida. Přitom revmatologové ve svých indexech dosahují vyššího (vážnějšího) stupně hodnocení než dermatologové a dermatolog vypočítá zase vyšší PASI než revmatolog. Z různých šetření také vyplývá, že pouze 30 až 40 % osob s PsA je léčeno adekvátně.

Novinky v revmatické artritidě

Za klíčovou přednášku v oboru revmatoidní artritida (RA) lze považovat prezentaci prof. Josefa Smolena a dr. Maya Bushe týkající se nových doporučení pro léčbu tohoto onemocnění, vypracovaných komisí EULAR (Evropské ligy proti revmatismu).

Jejich základními principy jsou: a) zahájení terapie syntetickými chorobu modifikujícími léky (DMARDs) ihned po určení diagnózy RA; b) podání methotrexatu (MTX) v optimální dávce jako léku první volby; c) možnosti kombinace s glukokortikoidy v nízkých či středních dávkách; d) remise nebo nízká aktivita choroby jako cíl dosažitelný častým monitorováním; e) při selhání prvního DMARD a nepřítomnosti faktorů špatné prognózy změna na jiný syntetický přípravek nebo přidání biologického léku při špatné prognóze choroby; f) použití anti‑TNFα jako biologika první volby; g) podávání biologické léčby pokud možno v kombinaci s methotrexatem; h) při selhání blokátoru TNFα změna na alternativní anti‑TNF přípravek nebo na jiné biologikum.

Samotný léčebný algoritmus byl pak rozdělen do tří fází. Ve fázi I je klíčovou otázkou možnost podání MTX, jímž je doporučeno zahájit léčbu RA vždy, nejsou‑li kontraindikace. V opačném případě jsou doporučeny leflunomid, intramuskulární zlato či sulfasalazin s možností kombinace těchto čtyř jednotlivých přípravků s glukokortikoidy. Pokud by nebylo dosaženo cíle remise nebo nízké aktivity do 3 až 6 měsíců, a to jak z důvodů neúčinnosti, tak toxicity, přešlo by se na fázi II.

V této fázi se rozhodnutí řídí prognostickými faktory. Při špatné prognóze se doporučuje přidat ke stávající léčbě syntetickým DMARD blokátor TNFα a za nepřítomnosti špatných prognostických faktorů přejít, ev. přidat jiný syntetický DMARD (leflunomid, MTX, i.m. zlato, sulfasalazin) a/nebo zvýšit dávku glukokortikoidů. Při selhání tohoto postupu je možno přidat i zde blokátor TNFα.

Nepodařilo‑li se dosáhnout cíle ani v tomto stadiu, přechází se do fáze III, kdy je doporučena změna na jiný biologický lék, a to buď ze skupiny anti‑TNFα, nebo na biologikum s jiným mechanismem účinku (abatacept, rituximab, tocilizumab). Při selhání všech těchto postupů je možné zkusit podání azathioprinu nebo cyklofosfamidu.

U těchto uvedených doporučení může působit překvapivě „návrat“ k terapii intramuskulárním zlatem. Důvodem je existence publikací dokládajících jeho účinnost a snaha postavit nová doporučení především na medicíně založené na důkazech. Možnost podání antimalarik je z důvodů malé účinnosti a nedostatečné evidence ponechána jen pro vzácné případy velmi mírné aktivity. Dalším neočekávaným výstupem je ústup od kombinované léčby syntetickými DMARDs. Subanalýza studie BEST totiž prokázala, že vyšší účinnost kombinované léčby je nejspíše důsledkem současného podávání glukokortikoidů než samotných DMARDs, což na druhé straně vysvětluje významné postavení glukokortikoidů ve fázích I a II nových doporučení.

Doporučení se též zmiňují o nutnosti pravidelného častého monitorování pacientů (princip tzv. tight control) do dosažení remise či nízké aktivity nemoci a taktéž o významu důsledné léčby přítomných komorbidních onemocnění.

Novinky ve spondylartritidě

Diskutovaným problémem biologické léčby spondylartritid je vztah inhibitorů TNFα k relapsu akutní přední uveitidy (APU). Přehled této problematiky podal Kurt de Vlam. Otázku schopnosti inhibitorů TNFα vzbudil nález vyšších koncentrací TNFα v tekutině přední komory oční. Teoreticky by tedy měly inhibitory TNFα redukovat výskyt akutních exacerbací APU. To se potvrdilo v jedné větší studii s etanerceptem a infliximabem, kde počet akutních exacerbací APU byl redukován ve srovnání s placebem (16,2/100 pacientoroků).

Oba přípravky počet exacerbací snižovaly, ale v rozdílné míře – etanercept na 6,4 a infliximab na 3,4/100 pacientoroků. Tyto nálezy potvrdila i retrospektivní studie Guignarda et al. z roku 2006 provedená v podmínkách denní klinické praxe.

I z ní vyplynulo, že inhibitory TNFα jako celek redukují počet akutních exacerbací APU (51,8/100 pacientoroků před zahájením léčby vs. 21,4/100 pacientoroků po zahájení léčby). Při léčbě etanerceptem (solubilní receptor) se ale počet exacerbací nezměnil (před zahájením léčby vs. po zahájení léčby), pro infliximab a adalimumab (monoklonální protilátky) byl rozdíl ve výskytu vysoce významný (50,6 exacerbací/ 100 pacientoroků před zahájením léčby, vs. 6,8 po zahájení léčby). Znamená to, že léčba monoklonálními protilátkami (infliximab, resp. adalimumab) snižují pravděpodobnost akutní exacerbace APU u spondylartritid přibližně 7krát.

Vysvětlení je pravděpodobně v odlišné kinetice obou typu inhibitorů TNFα (monoklonální protilátky váží i transmembranózní formu TNFα, a tak navozují apoptózu aktivovaných T‑lymfocytů, na rozdíl od etanerceptu – solubilní receptor, který váže pouze volnou formu TNFα).

Zdroj: Medical Tribune