O demyelinizačních onemocněních virtuálně

Novinkou je v USA schválený léčivý přípravek (satralizumab) pro tuto diagnózu a B‑lymfocytární depleční terapie (CD20+) – subkutánní ofatumumab k domácí aplikaci v indikaci klinicky izolovaného syndromu, remitentní‑relabující i sekundárně progresivní RS.

Prezidenti ACTRIMS profesor Jeffrey Cohen (Cleveland Clinic, Ohio, USA) a ECTRIMS profesor Bernhard Hemmer (Neurologická klinika a poliklinika Technické univerzity v Mnichově, Německo) v uvítací řeči ocenili velkou snahu organizátorů, kteří dokázali realizovat kongres ve ztížených podmínkách, s nimiž nikdo v současnosti nemá zkušenosti. Místo konání osmého trienále společné konference ACTRIMS/ECTRIMS bylo plánováno s předstihem a byl vybrán Washington. Pandemie však zabránila osobní účasti a setkávání, proto se koná v premiéře ve virtuálním prostoru. Prezidenti poděkovali všem aktivním i pasivním účastníkům za pochopení. „Věřím, že i v této podobě kongresu budou prezentována důležitá data a každý si najde své ze široké nabídky témat od výzkumu přes diagnostiku až po nové možnosti terapie, přičemž novou problematikou je COVID‑19,“ řekl profesor Cohen. Virtuální prostředí navíc umocňuje příležitost k diskusi napříč všemi zeměmi světa. Z bohatého programu ACTRIMS/ECTRIMS 2020 vybírá redakce MT podstatné prezentace a novinky.

Prodromy roztroušené sklerózy

K nejzajímavějším patřila vyzvaná přednáška, kterou na počest významného neurologa Donalda Patyho, jenž svou profesní dráhu zasvětil RS, prezentují lídři v oblasti výzkumu demyelinizačních onemocnění. Letos se této čestné role ujala kanadská profesorka Helen Tremlettová z University Britské Kolumbie ve Vancouveru svou prezentací, v níž hledala odpověď na otázku, zda existují prodromy RS. Literární údaje z počátků výzkumu RS existenci prodromů popírají, ale u mnoha dalších neurologických chorob, například u Parkinsonovy choroby, výskyt prodromů připouštějí. Na všeobecně známém schématu průběhu RS profesorka Tremlettová ukázala, že prodromální stadium RS navazuje na etapu preklinické aktivity RS a končí první atakou, která je předzvěstí klinicky definitivní RR RS.

Jsou tyto prodromy klinicky detekovatelné? Jak prodromy vypadají? Před rokem 2017 nebyla tomuto tématu věnována pozornost. V publikaci Olsona (Nature Rev Neurol 2017) je uvedeno, že již 13 let před diagnózou RS mohou být přítomny poruchy učení, dva roky před první atakou jsou zjevné poruchy kongnitivních funkcí a s půlročním předstihem deprese. Ze dvou velkých populačních kohort (Health Administrative cohort a MS clinical cohort) vyplynulo, že v období pěti let před první demyelinizační příhodou stoupá počet hospitalizací (o 78 %), počet návštěv ambulantních lékařů (o 88 %) i počet předepsaných léků (o 49 %), a to z jakýchkoli důvodů (Wijnands, Lancet Neurol 2017). Častým důvodem vyhledání lékařské pomoci jsou duševní poruchy (úzkost, deprese, stres). K dalším prodromům mohou patřit bolest, bolesti hlavy, migréna, urologické problémy, kožní onemocnění, syndrom dráždivého tračníku (Wijnands, MSJ 2018). Zajímavé je, že ženy v tomto prodromálním stadiu odkládají těhotenství (stoupá počet předpisů hormonální antikoncepce a klesá počet gravidit). Existuje však nespočet důvodů ke zdravotním steskům a žádný není specifický pro RS. Nárůst návštěv dermatologa o 48 procent vyvolává otázku, zda kožní onemocnění není časnou manifestací dysregulace imunitního systému, která následně ústí v RS? Jusufová (MSJ 2020) uveřejnila častější výskyt anémie (dvakrát častější u mužů) a žádostí o léčbu bolesti (v četnosti stoupající s věkem) v průběhu pěti let před první demyelinizační příhodou. Dva roky před první demyelinizační příhodou dochází k objektivně měřitelnému poklesu kognitivních funkcí u pacientů (mužů), u nichž se později rozvinula PP RS (Cortese, Annal Neurol 2016).

Psychiatrické problémy se vyskytují u všech onemocnění, která jsou způsobena zánětlivou imunitní reakcí (HR = 1,6 pět let před prvními příznaky; HR = 1,5 deset let před prvními příznaky). Přitom jde o taková onemocnění, jako jsou idiopatické střevní záněty, revmatoidní artritida či již zmiňovaná RS a další autoimunitní choroby. Dalším zajímavým poznatkem vyplývajícím ze sledování malé kohorty pacientů je zvýšená koncentrace lehkých řetězců neurofilament v séru již šest let před diagnózou RS.

Možná by stálo za to více se věnovat detailnější diagnostice radiologicky izolovaného syndromu (RIS), která by zachytila časné fáze RS ještě v prodromálním stadiu. (Tomu se následně věnovala Christine Lebrun‑Frénay.) Vše by mělo směřovat k tomu, aby byla RS diagnostikována co nejdříve. Otázkou zůstává, zda by šlo preventivně působit na jedince ve vysokém riziku vzniku RS, aby se nástup onemocnění odvrátil, nebo alespoň oddálil. Včasná intervence u RS je pro další průběh a akumulaci disability naprosto klíčová, uzavřela profesorka Tremlettová.

Strategie modifikace průběhu RS

Dilema, zda volit eskalační, nebo agresivní terapii, řešila profesorka Ellen M. Mowryová z Univerzity Johnse Hopkinse (Baltimore, USA). Za kritérium účinnosti se může vzít redukce počtu relapsů, ale novějším a významnějším kritériem je oddálení a zpomalení progrese disability. Brown (JAMA 2019) uveřejnil, že fingolimod, alemtuzumab a natalizumab snižují riziko konverze remitentní‑relabující RS (RR RS) do sekundárně progresivní RS (SP RS) v porovnání s injekčními léky první linie. Bohužel nelze úplně využít data z MSBase, protože chybějí nálezy MRI a léčebné protokoly se v různých zemích liší. Ani výsledky klinických studií nelze v tomto ohledu plně využít, protože je v nich sledována vysoce selektovaná populace pacientů a neodrážejí zkušenosti reálné praxe. Jejich protokoly mnohdy zakazují převedení pacientů na jinou než studijní terapii. V reálné praxi jde o dlouhodobou léčbu, zatímco studie probíhají po dobu omezenou. Proto byly navrženy studie TREAT‑MS a DELIVER MS, aby ozřejmily, zda je výhodnější agresivní léčba hned zpočátku, nebo léčba eskalační, jejichž primárním cílem je potvrzená progrese disability. Tyto studie probíhají.

Eskalační vs. časná intenzivní léčba – italská data

Na základě dlouhodobých dat z italského RS registru porovnal profesor Iaffaldano, zda je lépe začít s vysoce účinnou léčbou (fingolimod, natalizumab, mitoxantron, alemtuzumab, okrelizumab a kladribin) – skupina EIT (early intensive treatment), nebo eskalovat DMD po léčbě delší než jeden rok z přípravků první linie (glatiramer acetát, interferony, azathioprin, teriflunomid a dimetyl fumarát) – skupina ESC (escalation). Hodnoceni byli pacienti s RR RS s více než pětiletým trváním RS, s první návštěvou odborníka do tří měsíců od začátku RS a minimálně třemi hodnoceními EDSS po zahájení první DMD. Studijní kohorta čítala 2 652 nemocných z 62 italských RS center. Statistickými metodami bylo vybráno 365 párů nemocných, medián trvání léčby činil 8,5 roku (6,5–17,7 roku). U všech pacientů z ESC skupiny byla léčba eskalována na DMD s vysokou účinností za 5,1 roku (medián, rozpětí 3,1–8,4). Za celé sledované desetileté období vykazovala EIT skupina pomalejší akumulaci disability podle EDSS než eskalační skupina, a to na statisticky významné hladině ve všech hodnocených parametrech. Profesor Iaffaldano upozornil, že k potvrzení těchto výsledků a objasnění bezpečnostních rizik bude nutné provést prospektivní dlouhodobou studii.

Kdy je vhodné ukončit léčbu RS?

Profesor John R. Corboy (Rocky Mountain MS Center, University of Colorado, USA) se pokusil zodpovědět nelehkou otázku, kdy lze ukončit terapii RS. Z přirozeného průběhu RS vyplývá, že z léčby více profitují mladší pacienti v začátcích onemocnění, kdy převažují zánětlivé změny. V pokročilých stadiích sekundárně progresivní RS, kdy zpravidla disabilita progreduje bez přítomnosti zjevných relapsů, zánět modifikující léčba nemá požadovaný efekt. Zcela nedávno uveřejněná práce Kaminského (J Neurol 2020) prokazuje, že u pacientů nad 50 let po ukončení léčby nedochází k větší progresi RS než u pacientů, kteří zůstali na léčbě. Dotazníkovým šetřením se zjistilo, že jen 12 procent starších pacientů si přeje léčbu ukončit. V současnosti probíhá v USA studie DISCOMS, která sleduje u pacientů starších 55 let bez relapsů, jaký vliv má ukončení léčby v porovnání se setrváním v terapii. Výsledky lze očekávat v roce 2021. Podobné studie probíhají i v Evropě.

Management RIS

Christine Lebrun‑Frénay (Nice, Francie) rozebrala význam radiologicky izolovaného syndromu, tedy stavu, kdy se na MRI náhodně najde léze, která by mohla svědčit pro RS, ale je klinicky zcela němá. Radiologicky izolovaný syndrom může být podkladem prodromů RS a může až o několik desetiletí předcházet stanovení diagnózy. Je však vhodné vytipovat tzv. high risk RS a u těchto pacientů včas preventivně intervenovat, a to jak životním stylem, tak farmakologicky, aby se riziko RS zmírnilo, respektive se oddálil její nástup. Rozeznání RIS vyžaduje vyšetření zkušeným radiologem, protože velmi podobnými nálezy se může projevit řada onemocnění. V průběhu pěti let 35 procent RIS konvertuje v RS, v průběhu deseti let dokonce 51,2 procenta. RIS není v Evropě indikací k léčbě DMD, ale je doporučeno provádět MRI každých šest měsíců. Při horšícím se nálezu někteří neurologové používají DMD (disease modifying drugs) off label, což není v souladu se současným doporučením, zdůraznila Christine Lebrun‑Frénay. V současnosti jsou očekávány výsledky dvou klinických studií (ARISE a TERIS), které by měly dát odpověď, jak hodnotit RIS z hlediska klinického významu a jak postupovat. Závěrem Christine Lebrun‑Frénay shrnula: při nálezu, který svědčí svou lokalizací a charakterem pro RIS, je nutné pátrat po dalších kritériích, která by podporovala diagnózu high risk RIS, a to diseminace lézí v čase, přítomnost oligoklonálních pásů v likvoru, případně přítomnost lehkých řetězců neurofilament v séru.

Bezpečnost DMT v době COVID‑19

Profesorka Sormaniová porovnala na reálných datech z italského registru četnost infekce SARS‑CoV‑2 u pacientů léčených jednotlivými přípravky. Nejvyšší riziko infekce bylo pozorováno u okrelizumabu, následoval natalizumab, dimetyl fumarát. Jako nejbezpečnější se jeví interferony a glatiramer acetát, které riziko infekce dokonce mírně snižují. Kladribin, teriflunomid, fingolimod a alemtuzumab po statistickém zhodnocení vyšly neutrálně, avšak kvůli značné směrodatné odchylce u kladribinu a alemtuzumabu.

Neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD)

Krátce před zahájením ACTRIMS/ /ECTRIMS, tedy 17. 8. 2020, schválila FDA satralizumab (přípravek Enspryng) pro léčbu NMOSD. Toto téma patřilo k nejsledovanějším.

Docent Adil Javed (Chicago, USA) vysvětlil, že NMOSD je nutné oddělit od RS, protože jde o vážnější onemocnění a DMD určené pro RS nejsou u NMOSD účinné. Na rozdíl od RS jsou relapsy u NMOSD přítomny v začátku onemocnění, vyskytují se v clustrech a v nepředvídatelných intervalech. Neurologický deficit po relapsu bývá velmi často trvalý. Obě nemoci lze v charakteristických případech odlišit na MRI. Léze u NMOSD častěji postihují chiasma nebo hypothalamus, postižení optických nervů bývá u NMOSD oboustranné. Míšní léze jsou u NMOSD dlouhé, přesahují několik segmentů, na rozdíl od symetrické menší míšní léze u RS.

NMOSD zahrnuje pacienty s protilátkami proti aquaporinu 4 (AQP4‑IgG pozitivní; 75 % nemocných) i bez nich (AQP4‑IgG negativní; 25 % pacientů). Skupiny se liší průběhem: pro AQP4‑IgG pozitivní je charakteristický relabující průběh, současný výskyt dalších autoimunit, motorické symptomy, dlouhé míšní léze a vyšší počet míšních lézí, postižení mozku periependymálně, v diencefalu a v mozkovém kmeni (oblasti bohaté na AQP4). U pacientů AQP4‑IgG negativních bývá průběh monofázický, nejsou přítomny jiné autoimunitní choroby, častější je současný výskyt bilaterální optické neuritidy (ON) nebo unilaterální ON s myelitidou, nižší stupeň disability, mozek nebývá postižen s výjimkou pacientů s protilátkami proti myelinovému oligodendrocytárnímu proteinu (MOG) (viz rámečky).

Do nedávné doby byla diagnóza NMOSD obtížně terapeuticky ovlivnitelná. Používala se imunosuprese, respektive plazmaferéza. V USA je již schválen satralizumab, což je humanizovaná monoklonální protilátka IgG2 proti receptoru pro IL‑6. Účinnost a bezpečnost byla ověřena dvěma klinickými studiemi SAkuraStar (v monoterapii) a SAkuraSky (v kombinaci s imunosupresivní terapií, IST). Ve studii SAkuraStar satralizumab snižoval riziko relapsu oproti placebu o 74 procent (HR = 0,26; 95% CI 0,11–0,63; p = 0,0014), po dva roky bylo bez relapsu 82,9 procenta nemocných (55,4 % u placeba), po čtyři roky bylo bez relapsu 76,5 procenta (41,4 u placeba). Ve studii SAkuraSky přidání satralizumabu k IST vedlo k 78% redukci rizika relapsu oproti imunosupresi + placebo (HR = 0,22; 95% CI 0,06–0,82; p = 0,0143). Po dva roky bylo bez relapsu 91,1 procenta nemocných léčených satralizumabem + IST (63,9 % na IST), po čtyři roky pak 91,1 procenta léčených kombinací a 56,8 procenta na monoterapii IST. Nejčastějšími nežádoucímu účinky satralizumabu byly nazofaryngitida, bolesti hlavy, infekce horních dýchacích cest, gastritida, kožní erytém a artralgie, nevyskytla se anafylaktická reakce.

Domácí B‑lymfocytární depleční terapie pro CIS, RR RS i SP RS

Další významnou novinkou, na jejíž schválení EU zatím čeká, je ofatumumab (přípravek Kesimpta). Jde o plně humánní monoklonální protilátku k subkutánnímu (i domácímu) podání pro léčbu klinicky izolovaného syndromu (CIS), RR RS i SP RS. Ofatumumab se váže na CD20+ B lymfocyty a vede k jejich depleci. Jde o první anti‑CD20+ B lymfocytární depleční přípravek k domácí aplikaci.

Bezpečnost a účinnost ofatumumabu byla ověřena studiemi ASCLEPIOS I a II, v nichž ofatumumab prokázal superioritu nad teriflunomidem v kritériu snížení roční míry relapsů (ARR, primární cílový parametr), tříměsíční potvrzené progrese disability (CDP) a počtu gadolinium enhancujících T1 lézí a nových nebo zvětšujících se T2 lézí. Výsledky těchto dvou studií byly nedávno publikovány v časopise New England Journal of Medicine.

Ve srovnání s pacienty užívajícími teriflunomid snížil ofatumumab ARR o 50,3 procenta (0,09 vs. 0,18; p < 0,001), riziko tříměsíční klinicky potvrzené progrese disability o 38 procent (10,1 % vs. 12,8 %; p = 0,065), riziko šestiměsíční klinicky potvrzené progrese disability o 46 procent (5,9 % vs. 10,4 %; p = 0,044), počet gadolinium enhancujících T1 lézí o 95,4 procenta (0,02 vs. 0,39; p < 0,001) a počet nových/zvětšujících se T2 lézí o 82,0 procenta (0,86 vs. 4,78, p < 0,001). Nežádoucí účinky se vyskytly u 84,7 procenta léčených ofatumumabem vs. 86,0 procenta pacientů léčených teriflunomidem; závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 7,0 procenta, respektive 5,3 procenta nemocných. Nebyly hlášeny žádné případy malignit. Míra výskytu infekce byla srovnatelná mezi ofatumumabem (56,1 %) a teriflunomidem (56,5 %); závažných, nikoli oportunních infekcí bylo 1,9 procenta, respektive 0,7 procenta. Vyskytly se reakce v místě podání ofatumumabu, které byly v 99 procentech nezávažné a vždy přechodné.

Zdroj: MT