Objevujeme nové obzory v léčbě roztroušené sklerózy
Evropský výbor pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy (ECTRIMS) uspořádal tradiční podzimní setkání, kterého se zúčastnili nejen neurologové, sestry a zástupci pacientských organizací, ale také farmaceutické společnosti, bez jejichž podpory by se takovéto edukační akce nemohly uskutečnit. TEVA Pharmaceuticals byla jedním z předních sponzorů. Na sympoziu této společnosti vystoupili přední odborníci v diagnostice a léčbě roztroušené sklerózy. Klíčovými tématy byly personalizace léčby a (jak jinak) launch Copaxone 40 mg třikrát týdně.
Předsedajícími sympozia společnosti TEVA Pharmaceuticals byli profesor Giancarlo Comi (Milano, Itálie) a Manuel Comabella (Barcelona, Španělsko). Ten také uvedl celé sympozium a představil spoluřečníky: Davida Brassata (Toulouse, Francie) a profesora Otmara Khana (Detroit, USA).
Pod sochou Kryštofa Kolumba
Pokrok v chápání mechanismu vzniku roztroušené sklerózy (RS) a efektivnosti její léčby lze směle přirovnat k nejvýznamnějšímu objevu Kryštofa Kolumba. Základem je (jako v mnoha jiných oborech) sekvenování genomu nové generace, které umožní „rozklíčovat“ genetickou informaci účinněji a účelněji než předchozí techniky. Z toho vyplývá, že je jen otázkou času, investic a úsilí, kdy se podaří najít genetické markery průběhu nemoci i účinnosti konkrétní léčby. O tom hovořil na sympoziu společnosti Teva Pharmaceuticals David Brassat. „Na počátku není známo, jak rychle bude u nemocného RS progredovat, ani to, který lék bude nejúčinnější u kterého pacienta. Odpověď může přinést genomová analýza.“ Již existuje několik studií, které se snaží identifikovat „horké kandidáty“ v řadách genů pro odpověď na interferony i glatiramer acetát u pacientů s remitentní‑relabující RS (RR RS). Teva tyto výzkumy podporuje s cílem přenést akademické farmakogenomické poznatky do reálné praxe, a to na základě dat nukleotidového polymorfismu pacientů, kteří se účastnili klinických studií (GALA a FORTE). Tyto studie identifikovaly high‑ a low‑respondery k léčbě. Nyní se tyto výsledky ověřují v nezávislé kohortě nemocných.
Závěrem dr. Brassat uvedl, že léky modifikující průběh RS jsou známy přes dvacet let a stejnou dobu je neustále ověřována heterogenita jejich účinků. Všichni očekáváme od genomové analýzy, že nasměruje léčbu konkrétních nemocných tím nejúčinnějším směrem, což je obecná definice personalizované terapie v praxi.
O šedesát procent méně injekcí
Glatiramer acetát (GA) nastartoval éru účinné léčby RS. Jeho jedinou nevýhodou při jeho potvrzené dlouhodobé účinnosti, tolerabilitě a bezpečnosti byla nutnost každodenní aplikace. To již v současnosti neplatí. Profesor Otmar Khan představil výsledky studií, na jejichž základě byl Copaxone 40 mg/ml v dávkovacím režimu třikrát týdně schválen jak v EU, tak v USA.
V klinické studii fáze III GALA, která probíhala v sedmnácti zemích (142 centrech), byl GA 40 mg/ml v režimu třikrát týdně porovnáván s placebem. Studie se účastnilo 1 404 pacientů s RR RS, což z ní činí největší studii, která byla s GA provedena. Výsledky svědčí o tom, že GA 40 mg/ml 3× týdně je minimálně stejně účinný ve snižování ročního výskytu relapsů jako GA 20 mg/ml jednou denně v předchozích studiích (relaps rate byl u GA 40 mg/ml o 34 procent nižší než v placebové skupině). Kumulativní počet gadolinium enhancujících lézí byl o 45 procent nižší a počet nových či zvětšujících se lézí v T2 váženém obraze byl o 35 procent nižší u pacientů ve skupině s léčbou GA oproti skupině s placebem. Ve studii se vyskytly pouze očekávané nežádoucí účinky GA.
Současně probíhala v USA studie GLACIER, která měla porovnat bezpečnost a snášenlivost GA 40 mg/ml v režimu třikrát týdně vs. GA 20 mg/ml denně. Tato studie trvala čtyři měsíce a účastnilo se jí 209 nemocných. Ve skupině GA 40 mg třikrát týdně byl výskyt nežádoucích účinků redukován na polovinu a došlo dokonce k šedesátiprocentní redukci středních a závažných reakcí v místě vpichu. Pacienti této skupiny vyjadřovali vysokou spokojenost a přáli si u této léčby zůstat.
KRÁTCE
Teva získala 51% kapitálový podíl ve společnosti Immuneering, která se zabývá genomovou analýzou. Pacienti, kteří trpí onemocněním CNS, naléhavě potřebují účinnější léky. Immuneering je průkopníkem nového způsobu analýzy genové exprese a genomických dat a jejím cílem je objasnit biologické mechanismy rozvoje nemocí a účinnosti léčivých přípravků.
Teva Pharmaceuticals a IBM se staly partnery ve zdokonalování elektronizace postupů ve vývoji nových technologií v tzv. IBM Watson Health Cloud. Teva vybrala IBM Watson Health Cloud jako špičkovou globální technologickou platformu, jejímž cílem je poskytovat řešení díky sdílení dat od milionů pacientů po celém světě s chronickými chorobami, jako je astma, bolest, migréna a neurodegenerativní onemocnění. Tato data pak umožňují najít algoritmy k cílenému vývoji nových technologií i léků.
Setkání v Barceloně: ECTRIMS 2015
Přední vedoucí výzkumní pracovníci společnosti TEVA dr. Volker Knappertz, viceprezident globálního klinického vývoje a ředitel klinického vývoje biosimilars, a Mike Derkacz, viceprezident a ředitel divize CNS, poskytli MT exkluzivní rozhovor.
| Vaší vlajkovou lodí je Copaxone, můžete přiblížit čtenářům vznik a vývoj tohoto léku?
Mike Derkacz: Historie Copaxone začala před 20 lety, kdy byl koncem 90. let minulého století uveden na trh v USA a následně v Evropě. Současně se začaly formovat a rozšiřovat služby pro pacienty s roztroušenou sklerózou. TEVA vnímá péči o pacienty jako závazek, kterým podporuje nemocné a přispívá i k obchodnímu úspěchu Copaxone. Na historii tohoto přípravku je neuvěřitelné, že přestože se již objevila řada nových léků na roztroušenou sklerózu, glatiramer acetát je stále nejužívanějším produktem v terapii RS na celém světě. V roce 2006 získal na celém světě vedoucí pozici na trhu. Za poslední čtyři roky se oblevilo na trhu mnoho nových léků, ale glatiramer acetát je stále číslem jedna.
Za svůj úspěch vděčí nejen své účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti, ale jeho postavení spočívá i v podpoře společnosti TEVA v edukaci pacientů, lékařů i sester a spolupráci s poskytovateli zdravotní péče.
Dr. Volker Knappertz: Copaxone je objevem vědců Weizmannova institutu věd v izraelském městě Rechovot. V 60. letech minulého století vyvinuli mnoho kopolymerů s cílem najít substanci, která by navozovala experimentální autoimunitní encefalomyelitidu u zvířat (EAE), tedy model RS. K velkému překvapení vědců se však ukázalo, že Kopolymer 1, což je směs aminokyselin vyrobená velmi sofistikovaným postupem, rozvoj EAE nepodporuje, ale naopak blokuje. K tomuto zjištění došlo v roce 1971. Po pečlivém preklinickém výzkumu byla v roce 1977 zahájena první klinická studie (na Hebrejské univerzitě v Jeruzalémě) s 50 pacienty. Pozitivní výsledky podnítily další výzkum produktu nyní již nazvaného glatiramer acetát (Copaxone), pak byl podpořen robustnějšími daty v podobě velkých klinických studií v jedenácti centrech v USA, a to ve spolupráci s Weizmannovým institutem a společností TEVA, která pro výzkum a klinické studie poskytla finanční, organizační a logistickou podporu. Klinická studie pod vedením Kennetha Johnsona prokázala, že glatiramer acetát přesvědčivě snižuje počet relapsů RS. Následovaly další studie; kanadská studie prokázala snížený výskyt mozkových lézí na magnetické rezonanci. Na základě výsledků pak glatiramer acetát získal registraci v USA a v roce 1997 byl uveden na trh v USA, v Evropě pak v roce 2001.
Pacienti si na glatiramer acetátu cení toho, že nepůsobí flu‑like syndrom. Nevýhoda každodenní injekce byla posledním vývojem a uvedením Copaxone 40 mg třikrát týdně překonána. Stále však usilujeme o další zlepšení.
| Lék funguje, jen když jej pacient užívá. Jak tomu je s adherencí k léčbě u glatiramer acetátu?
Mike Derkacz: Jsem přesvědčen, že uvedení Copaxone 40 mg/ml třikrát týdně ještě zvýší spokojenost pacientů s léčbou a podpoří tím adherenci. Tento režim představuje o 60 procent injekcí méně, což znamená i méně reakcí v místě vpichu a vyšší spokojenost nemocných. Na dalším vývoji stále pracujeme a zaměřujeme se i na vývoj nových léků pro RS a další choroby CNS.
| Co můžete říci k vývoji aplikační techniky?
Mike Derkacz: Za dvacet let prošla aplikační technika velkým vývojem. Od injekcí, které si pacienti museli sami připravovat z prášku, jež se používaly v začátcích Copaxone, postoupil vývoj aplikační techniky až k předplněným stříkačkám a aplikátorům s komfortním používáním. Na dalším zlepšování aplikátorů stále pracujeme.
| Současným trendem je personalizovaná medicína. Jaké pokroky vykazuje v tomto směru váš výzkum?
Dr. Volker Knappertz: Pro portfolio produktů pro CNS jsme vyvinuli metodiku stanovení biomarkerů pro high‑respondery založenou na genetickém sekvenování nové generace. Máme k dispozici vzorky od pacientů, kteří se účastnili našich klinických studií s Copaxone od časných devadesátých let minulého století. Můžeme čerpat data z tisíce vzorků od pacientů s primárně progresivní RS ze studie PROMiSE s Copaxone, jejichž genom máme k dispozici, stejně tak jako genom pacientů z dalších sedmi klinických studií. Výsledky našeho výzkumu jsme nedávno uveřejnili. Snažíme se najít i prediktivní biomarker pro efektivitu laquinimodu.
Nejde však jen o účinnost léků, ale velmi důležité je stanovit prediktivní marker, který předpoví další průběh choroby v nejčasnějším stadiu onemocnění. To umožní stratifikovat riziko progrese a tomu přizpůsobit i léčbu. Biomarkery, které predikují účinnost léčby a průběh RS, umožní pak individualizovat terapii a personalizovat přístup ke každému nemocnému. V USA máme nyní k dispozici třináct léků na RS z šesti různých skupin. Prediktivní biomarkery umožní včas nasadit správnou léčbu správnému pacientovi.
POSTEROVÁ SEKCE
BRITSKÁ ŠESTILETÁ STUDIE POTVRZUJE ZPOMALENÍ PROGRESE DISABILITY A LEPŠÍ KVALITU ŽIVOTA U PACIENTŮ LÉČENÝCH GLATIRAMER ACETÁTEM (GAVIN GIOVANNONI A KOL.)
Primárním cílem studie bylo porovnání vzestupu na škále EDSS u léčených a neléčených pacientů s RR RS. Do studie bylo zařazeno celkem 987 pacientů průměrného věku 30 let v počátku onemocnění. GA vedl k 30,3% snížení progrese disability a 55,8% redukci zhoršení kvality života. Léčba GA měla více než o deset procent vyšší nákladovou efektivitu, než se předpokládalo před zahájením terapie GA.
Tato šestiletá studie potvrzuje dlouhodobou efektivitu GA v kritériích progrese disability a kvality života u pacientů s RR RS. Také nákladová efektivita byla významně vyšší, než se původně předpokládalo, a to nejen po dobu šesti let, ale také v modelovém horizontu delším než dvacet let. Nyní se pracuje na studiích, jejichž analýza ozřejmí osmiletá a desetiletá data prospěchu léčby GA.
DVACETILETÁ DATABÁZE GLATIRAMER ACETÁTU VYDÁVÁ SVĚDECTVÍ O ÚSPĚŠNOSTI GRAVIDIT
O. Neudorfer se spoluautory zveřejnili na ECTRIMS 2015 posterové sdělení, které vypovídá o výsledcích téměř 7 500 gravidit u žen, které byly léčeny glatiramer acetátem před těhotenstvím.
Roztroušená skleróza (RS) postihuje nejčastěji ženy v plodném věku (v porovnání s jinými demografickými skupinami). Samotná RS nepředstavuje riziko pro vývoj plodu, ale žádný léčivý přípravek používaný pro léčbu RS není schválen pro užití v těhotenství. Proto se většinou léčba přeruší před koncepcí, u některých léků je případně možné léčbu ukončit při zjištění (neplánované) gravidity. Protože k otěhotnění zpravidla nedojde ihned po vysazení léků, s postupem času vzrůstá riziko progrese RS a akumulace poškození CNS. Pro těhotné ženy s těžkou nebo vysoce aktivní RS může benefit léčby převýšit riziko poškození plodu terapií.
Glatiramer acetát (GA) je lék modifikující chorobu schválený jak v USA, tak v EU a mnoha dalších zemích již déle než dvacet let. Několik malých sledování ukazuje, že GA není spojen s porodními či novorozeneckými komplikacemi, respektive dlouhodobým ovlivněním dítěte. FDA jej kategorizovala podle bezpečnosti v graviditě do skupiny B (smí být použit v těhotenství jen tehdy, je‑li k tomu oprávněný důvod). Ve většině zemí EU je GA v graviditě kontraindikován.
Databáze pacientek léčených GA (Teva’s global pharmacovigilance database; MedDRA version 17.0) obsahuje data 7 469 těhotenství, která byla získána za dvacet let z klinických studií s GA, farmakovigilančních hlášení, zpráv z literatury a z údajů získaných v programu podpory pacientů. Cílem analýzy bylo zjistit výsledky těhotenství a porovnat je s obecnou populací gravidních žen.
Celkem byla shromážděna data ze 7 469 gravidit, z čehož bylo 88 procent z postmarketingového farmakovigilančního sledování. Do analýzy byla zařazena jak prospektivní, tak retrospektivní sledování (60,5 procenta prospektivních sledování).
Z celkového počtu bylo v době hodnocení neznám výsledek 2 301 (31,3 procenta) gravidit, buď pro neúplné údaje, nebo z důvodu stále probíhající gravidity. Celkem 80 procent gravidit, jejichž výsledek je znám, končilo porodem živého dítěte, příčinou opaku byl spontánní potrat, hydatiformní mola, mimoděložní těhotenství apod.
Vrozené anomálie se vyskytly u 138 gravidit, a to v 75 procentech (104 případů) u živě narozených dětí. V ostatních případech byla anomálie nalezena při nitroděložním úmrtí plodu. Počet anomálií u těchto pacientek byl porovnán s výskytem v běžné populaci (EUROCAT a MACDP). Při statistickém zpracování vyplynulo, že počet vrozených anomálií byl u žen, které byly léčeny GA před graviditou, statisticky významně nižší než v běžné populaci. Po korekci a zohlednění gravidit s neznámým výsledkem byl počet anomálií u dětí matek, které byly vystaveny expozici GA, nižší, ale nikoli statisticky významně.
Přestože se nedoporučuje podávat léky modifikující průběh RS v průběhu těhotenství, rozbor dat databáze pacientek léčených GA před těhotenstvím ukazují, že GA nemá teratogenní ani toxický vliv na plod či novorozence. „Otázkou je, zda je možné zohlednit tento fakt v SPC a příbalové informaci GA, protože ženám s vyšším rizikem progrese RS není vhodné ukončovat terapii předčasně,“ uzavírají autoři.
Zdroj: