Ohlédnutí za deseti lety užívání infliximabu v revmatologické praxi

Úlohy hlavního organizátora odborného programu a současně role moderátora večera se ujal prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., z Revmatologického ústavu v Praze, který k první přednášce vyzval vzácného zahraničního hosta - profesora Josepha Smolena, přednostu Revmatologické kliniky nemocnice Lainz ve Vídni a bývalého prezidenta EULAR (Evropská liga proti revmatismu). Ten se v úvodu večera postaral o představení golimumabu, novinky v biologické léčbě revmatoidních artritid (RA), spondylartritid a psoriatických artritid.

Jde o plně humánní monoklonální protilátku IgG1, která neutralizuje TNF alfa. Třebaže je biologických léků namířených proti tomuto cytokinu na trhu několik (kromě golimumabu také adalimumab, certolizumab, etanercept a infliximab), nový anti-TNF přípravek může stávající spektrum vhodně rozšířit a umožnit cílenější výběr a nalezení účinného přípravku pro konkrétního pacienta. Ukazuje se totiž, že záměna jednoho anti-TNF léku za původní může být opět efektivní, a to nejen v případě selhávání prvního anti-TNF přípravku, ale i při výskytu závažných nežádoucích účinků. V případě golimumabu se navíc dá očekávat menší antigenní stimulace podávaným lékem, protože jde o plně humánní molekulu.

Prof. Smolen posluchače mimo jiné seznámil s přehledem registračních studií 3. fáze prováděných s golimumabem (jednalo se o studie GO-BEFORE, GO-FORWARD, GO-AFTER, GO-REVEAL a GO-RAISE). Konstatoval, že golimumab v nich vykazoval konzistentní účinnost u různých druhů onemocnění (jak u nemocných s revmatoidní artritidou, tak psoriatickou artritidou, ale také u spondylartritid).

Golimumab se u nemocných s RA chová obdobně jako ostatní inhibitory TNF ve smyslu klinické odpovědi, funkčního ovlivnění i RTG odpovědi. Studie se také vyjadřovaly k otázkám podání golimumabu v časnějších fázích revmatoidní artritidy, jeho samostatného užití bez methotrexatu nebo kombinovaného podávání s methotrexatem či následné terapie po selhání jednoho, dvou nebo tří předchozích anti-TNF přípravků. Také u takto odlišných podání pacientům s revmatoidní artritidou prokázal golimumab v podstatě konzistentní odpověď.

Golimumab má také příznivá bezpečnostní data (v podstatě srovnatelná s placebem, vyjma poněkud zvýšené lokální reakce v místě vpichu), jež jsou srovnatelná s ostatními TNF-blokátory. Profesor Smolen rovněž upozornil na výsledky hodnocení následného přidání golimumabu k léčbě nemocných s revmatoidní artritidou, kteří byli již před vstupem do klinického hodnocení léčeni některým z přípravků neutralizujících TNF ve studii GO-AFTER. Výsledky, které byly publikovány v létě 2009 v časopisu Lancet, hovoří o tom, že poměr šancí splnit kritérium ACR 20 pro ty, kdo následně dostali golimumab, oproti těm, kteří dostali placebo, byl po selhání prvního TNF inhibitoru 2,5, po selhání druhého TNF inhibitoru 3,2 a až po selhání třetího přípravku činil 0,9, což představovalo podobný účinek jako u placeba. Tato studie tak poprvé v zaslepeném, randomizovaném uspořádání prokázala, že změna jednoho anti-TNF léku za jiný je účinná, ať již předchozí anti-TNF léčba musela být ukončena z důvodů ztráty účinnosti nebo z důvodů toxicity.

Deset let klinických zkušeností anti-TNF u RA

V další části večera se dva významní představitelé České revmatologické společnosti věnovali shrnutí deseti let klinických zkušeností s infliximabem. Nejprve prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., z Revmatologického ústavu v Praze představil důležité milníky klinických zkušeností u nemocných s revmatoidní artritidou jak s anti-TNF léčbou samotnou, tak s podáním infliximabu. Následně se prof. Pavelka věnoval užití infliximabu u ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy. Prof. Vencovský připomněl, že již v roce 1989 přinesla Fionula Brennanová důkazy o centrální roli TNF alfa u synovitidy. Kultivovala synoviální buňky u nemocných s revmatoidní artritidou a měřila produkci cytokinů v těchto buňkách. Po přidání anti-TNF přípravku produkce IL-1 téměř ustala, inhibovala se produkce i dalších cytokinů, což bylo důkazem, že TNF alfa díky svému prozánětlivému působení hraje jednu z hlavních rolí při rozvoji revmatoidní artritidy. Dále byla anti-TNF léčba studována na myších modelech RA, kde se také potvrdil potenciál v potlačení zánětu v kloubu. První publikace o podání anti-TNF přípravku (konkrétně infliximabu) nemocným s RA byla publikována v roce 1993. Podle ní jednorázové podání infliximabu prokázalo efektivitu v redukci počtu oteklých kloubů a snížení markerů zánětu. Následně se zjistilo, že i každá další aplikace tohoto léku vede k podobným výsledkům. Následovaly randomizované zaslepené studie hodnotící nejprve anti-TNF v monoterapii a později její přidání k methotrexatu. Zjistilo se, že efekt kombinované léčby je delší než v případě podání samotného infliximabu, přestože počet pacientů odpovídajících na léčbu dle kritérií ACR 20 je podobný. Následně přibyly důkazy mimo jiné o tom, že efekt je také závislý na dávce (či množství infliximabu persistujícího v organismu) a že anti-TNF léčba je schopna zabránit RTG progresi. Profesor Vencovský také prezentoval výsledky práce odborníků z Revmatologického ústavu v Praze, která měla odpovědět na otázku, zda pacienti s RA příliš neodpovídající na podání 3 mg/kg infliximabu budou mít profit ze zvýšení dávky na 5 mg/kg. "Ukázalo se, že v případě posuzování DAS 28 nejsou u chronického podávání infliximabu - nikoli u nových pacientů - významné rozdíly mezi oběma dávkami," říká prof. Vencovský. V dalším sledování se potvrdila čtyřnásobná redukce RTG progrese po roce podávání infliximabu v porovnání s předpokládanou roční progresí bez léčby. Profesor Vencovský také upozornil na výsledky studie ASPIRE, která potvrdila téměř shodný efekt podání infliximabu na RTG progresi jak u nemocných s časnou RA a přítomností prediktorů kloubního postižení, které ukazují na jejich horší prognózu, tak u pacientů bez těchto prediktivních ukazatelů v porovnání s podáním samotného methotrexatu. Na otázku, zda je výhodné podání anti-TNF už v počátečních stadiích RA nebo lze nasazení této léčby odložit, přinesla odpověď studie BeSt. Ta mimo jiné prokázala, že nemocní s iniciálním podáním mají nižší radiografickou progresi než pacienti s opožděnou léčbou. Podobný efekt se projevil při posuzování funkční schopnosti obou skupin pacientů. V závěru svého vystoupení se prof. Vencovský krátce zmínil o studii SWEFOT, která zjišťovala, zda má u nemocných s časnou RA a selháním léčby s methotrexatem smysl pokračovat v přidávání dalších DMARDs (sulfasalazinu 1 000 mg a hydroxychloroquinu 400 mg), nebo raději kombinovat methotrexat s infliximabem. Výsledky po 12 měsících sledování jednoznačně ukazují lepší klinickou odpověď po přidání infliximabu jak při posuzování kritérií EULAR, tak ACR 20, ACR 50 i ACR 70.

Podání infliximabu u AS a PsA

V další části večera se prof. Pavelka snažil ve své přednášce odpovědět na otázku, zda v posledních deseti letech byla naplněna očekávání kladená na anti-TNF léčbu u nemocných s ankylozující spondylitidou (AS) a psoriatickou artritidou (PsA). Připomněl, že ještě na začátku devadesátých let minulého století panoval názor, že v případě AS se jedná o poměrně vzácné onemocnění s nejasnou patogenezí, které je celkem benigní, snadno se diagnostikuje a jako léčba je dostačující pohybová terapie v kombinaci s NSA. Zvýšený zájem o spondylartritidy (SpA) byl částečně stimulován objevem účinnosti anti-TNF přípravků. Začala se objevovat také nová epidemiologická data, nová klasifikační kritéria a doporučení pro léčbu EULAR. Epidemiologická data z Velké Británie a Francie z přelomu století např. ukázala, že prevalence RA a AS je dost podobná (celková prevalence RA byla 0,62 % a celková prevalence SpA byla 0,47 %), přičemž do té doby byl obecně rozšířený názor, že AS se v populaci vyskytuje přibližně desetkrát méně často v porovnání s RA. Přesvědčení nejspíš pramenilo ze skutečnosti, že pro stanovení diagnózy AS se používala kritéria RTG poškození, zatímco pre-RTG stadia takto posuzována nebyla. Změna v pohledu na diagnostiku AS vyústila v loňském roce v novou podobu klasifikačních kritérií ASAS pro axiální SpA. Nově jsou takto diagnostikováni buď pacienti, kteří mají sakroiliitidu průkaznou na RTG i na MR a k tomu jeden a více SpA příznaků (zánětlivá bolest v zádech, artritida, enteritida, uveitida, daktylitida, psoriáza, Crohnova nemoc, dobrá odpověď na NSA, HLA-B27 nebo zvýšený CRP), nebo nemocní s HLA-B27 pozitivitou a dvěma SpA příznaky. Biologická léčba je u těchto nemocných indikována při vysoké aktivitě choroby dle BASDAI a při selhání standardní léčby (NSA u axiální formy, salazopyrinu u periferní formy a i.a. kortikoidů u periferní formy a entezopatií). Dalším z indikačních kritérií je vyšší CRP.

Jednou z prvních studií s podáním infliximabu u pacientů s AS byla práce prof. Jurgena Brauna publikovaná v roce 2002 v Lancet, která srovnávala účinnost podání infliximabu versus placebo po 12 týdnech léčby. Výsledkem tohoto srovnání byla nejen signifikantně větší klinická odpověď (BASDAI 20 %, BASDAI 50 % a BASDAI 70 %) v aktivně léčené skupině, ale i zjištění, že rozdíly v efektivitě jsou dokonce větší než v případě podání infliximabu nemocným s RA. Potěšitelné je, že tato vysoká účinnost dlouhodobě přetrvávala i po sedmiletém sledování, např. v práci Baraliakose a kol. docílila většina pacientů po této době parciální remise (78 % nemocných mělo BASDAI nižší než 4). V druhé části svého vystoupení se prof. Pavelka v krátkosti věnoval datům z českého registru pacientů s revmatickými onemocněními léčených biologickými léky - ATTRA. Kromě jiných dat je z registru možné také vyčíst informace o "přežívání" jednotlivých anti-TNF léků (tj. informace o tom, jak dlouho je daný lék u pacienta účinný). Z porovnání kohorty nemocných s RA a AS se ukazuje, že pacienti s ankylozující spondylitidou jsou na tom v tomto ohledu lépe - přetrvávání prvního anti-TNF přípravku v léčbě je u nemocných s AS po prvním roce 88 % (vs. 81 % u RA), po druhém roce 78 % (vs. 61 % u RA) a po třech letech stále ještě 73 % (vs. pouhých 50 % u RA). Z údajů registru ATTRA je rovněž patrné, že výskyt nežádoucích účinků je při aplikaci anti-TNF léčby u pacientů s AS nižší v porovnání s podáním u RA (týká se to výskytu závažných NÚ, závažných i nezávažných infekcí a také tuberkulózy). "Vzhledem k tomu, že se v případě AS jedná o mladší pacienty s menším výskytem komorbidit a komedikací, to však není až tolik překvapivé," říká prof. Pavelka.

Dále se prof. Pavelka věnoval výsledkům kohorty nemocných s psoriatickou artritidou v registru ATTRA. Z nich je patrné, že efekt anti-TNF terapie je velmi dobrý (u nemocných dramaticky klesá počet oteklých kloubů). Ve 104. týdnu je patrné následující procentuální zlepšení v jednotlivých parametrech: snížení počtu oteklých kloubů v 97 %, snížení počtu bolestivých kloubů v 94 %, zlepšení bolestivosti (dle VAS) v 76 %, zlepšení celkového hodnocení aktivity onemocnění pacientem v 70 %, snížení CRP v 87 %, pokles FW v 65 % a zlepšení HAQ v 62 procentech. Na závěr prof. Pavelka konstatoval, že očekávání kladená na anti-TNF terapii u nemocných s AS byla naplněna v tom smyslu, že byla prokázána vysoká symptomatická účinnost i u refrakterních případů, která je dlouhodobá a neklesá. Po podání anti-TNF přípravků došlo u nemocných k pozitivnímu ovlivnění artritidy, spondylitidy a entezopatií, což jim přináší zlepšení kvality života a navrací práceschopnost. Tato terapie má kladný vliv i na další extraskeletální příznaky a osteoporózu a rovněž vede ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, současně existují důkazy o její dlouhodobé bezpečnosti. U nemocných s psoriatickou artritidou došlo podobně k pozitivnímu ovlivnění artritidy, spondylitidy, entezopatií i daktylitidy. "Dá se říci, že u těchto pacientů došlo k ovlivnění všech subtypů PsA i kožního syndromu," hodnotí prof. Pavelka.

Zatím však nebylo prokázáno pozitivní ovlivnění strukturální progrese. Její vyhodnocení ovšem není podle prof. Pavelky úplně jednoduché, protože zatímco na jedné straně u nemocných s AS probíhají destruktivní změny, na straně druhé jsou u nich zaznamenány i reparativní pochody. Proto nelze říci, zda léky v tomto smyslu nepůsobí, nebo zatím nemáme techniky, které by toto působení dokázaly vyhodnotit. Podobně se lze vyjádřit také o ovlivnění strukturální progrese u nemocných s PsA.

Zdroj: Medical Tribune