Přeskočit na obsah

Perorální topotekan v terapii malobuněčného karcinomu plic

Léčba perorálním topotekanem je nejenom levnější než léčba infuzním roztokem, ale především je pozitivně vnímána samotnými pacienty. Polykání tobolek přináší komfort především těm, kteří mají špatně přístupný povrchový žilní systém pro aplikaci infuze. Snižuje nutnost dojíždění do nemocnice a šetří náklady za případnou hospitalizaci.

Postavení přípravku Hycamtin v léčbě malobuněčného karcinomu plic

Prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc., (Klinika nemocí plicních a TBC, Fakultní nemocnice Brno) v úvodu své přednášky informovala o stále se zvyšující incidenci karcinomu plic (dle Národního onkologického registru). Zatímco u mužů je incidence setrvale vysoká, v poslední době nápadně vzrůstá u žen – zřejmě kuřácký návyk přišel k ženám později a s časovým odstupem se u nich incidence onemocnění zvyšuje až nyní. I když mortalita víceméně kopíruje incidenci, v posledních letech se mírně prodlužuje přežití, ale více lidí je i diagnostikováno. Většina pacientů je ve věku mezi 65 a 75 lety, nejedná se tedy o populaci, která by byla kvůli své polymorbiditě úplně nejvhodnější pro intravenózní chemoterapii s nežádoucími účinky. Proto je hledání každého léku, který je pro pacienty komfortní, nesmírně cenné.

Dále se prof. Skřičková věnovala převážně malobuněčnému karcinomu plic (SCLC), který představuje zhruba čtvrtinu všech těchto karcinomů a je senzitivní k chemoterapii a radioterapii.

Klinické příznaky SCLC

Mezi místní klinické příznaky SCLS patří kašel (50 %), dušnost (40 %), bolest na hrudi (35 %), hemoptýza (20 %) a chrapot (10 %), mezi celkové příznaky váhový úbytek (50 %), slabost (40 %), nechutenství (30 %), paraneoplastické příznaky (15 %) a horečka (10 procent). Paraneoplastické příznaky představují soubor projevů spojených se zhoubným nádorem, které nejsou způsobeny přímým šířením primárního nádoru nebo metastáz. Zahrnují specifické metabolické, hematologické, kardiovaskulární, endokrinologické, kožní a neuromuskulární projevy (SIADH – syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu, ektopický Cushingův syndrom, Lambertův‑Eatonův syndrom).

U malobuněčného karcinomu se poměrně záhy vyskytují metastázy, a to v uzlinách, játrech, nadledvinách, v kostní dřeni i v mozku, které jsou sice uváděny na 3. až 4. místě, ale nejvíce ovlivňují kvalitu života. Algoritmus léčby recidivujícího SCLC zahrnuje u rezistentního onemocnění (bez léčebné odpovědi nebo s odpovědí do tří měsíců) v současné době chemoterapii topotekanem (Hycamtin).

Randomizovaná studie fáze III prokázala, že u senzitivních pacientů se SCLC má monoterapie topotekanem podobný účinek jako kombinovaná terapie režimem CAV (cyclophosphamid/doxorubicin/vincristin). Topotekan v monoterapii zmírňuje příznaky související s onemocněním SCLC účinněji než kombinovaný režim CAV (anorexie, denní aktivita, únavnost, nespavost).

Několik dalších studií fáze II/III potvrdilo velmi podobné výsledky s ohledem na léčebnou odpověď, celkové přežití a medián TTP s tím, že topotekan téměř zdvojnásobuje medián celkového přežití oproti samotné podpůrné léčbě. Otevřená multicentrická, randomizovaná studie fáze III zahrnovala 141 pacientů s recidivujícím rezistentním SCLC, kteří nebyli vhodní pro další linii intravenózní chemoterapie.

Jednalo se o 71 pacientů léčených kombinací přípravku Hycamtin a podpůrnou symptomatickou léčbou a 70 pacientů léčených pouze symptomatickou léčbou samotnou – topotekan byl podáván perorálně. Všichni pacienti byli monitorováni nejméně 30 týdnů za účelem zdokumentování progrese léčby po provedení studie a přežití. Tato první publikovaná studie fáze III prokázala jasný přínos Hycamtinu, který téměř zdvojnásobuje medián celkového přežití. Perorální forma topotekanu je v E U registrována a v České republice je také již hrazena a lékaři ji mohou používat od května letošního roku.

Hematologická toxicita přípravku Hycamtin

Nežádoucí účinky přípravku Hycamtin jsou hematologického charakteru; převládá výskyt neutropenie. Nehematologická toxicita je většinou mírná až středně těžká: nehematologické nežádoucí účinky jsou většinou mírné a neomezují léčbu. Hycamtin není spojován s výraznější orgánovou toxicitou, zejména s kardiotoxicitou a neurotoxicitou. U pacientů se SCLC je kompletní alopecie přítomna pouze u 36 % pacientů a z tohoto pohledu je Hycamtin velice dobře tolerován. Při podání topotekanu není ani nutná rutinní antiemetická premedikace. Hycamtin také zlepšuje stávající performance status (stav výkonnosti).

Perorální vs. intravenózní forma topotekanu u pacientů se senzitivním relabujícím SCLC

Studie fáze II (065) a fáze III (396) ukázala, že účinnost perorálního topotekanu u relabujícího senzitivního SCLC je klinicky srovnatelná s topotekanem intravenózním.

Posuzuje dvě skupiny pacientů (celkem 682 léčených nemocných), kteří byli léčeni jak perorálním topotekanem, tak intravenózním. Výsledky studií naznačují, že přežití je jednoznačně lepší, než když pacienti zůstávali bez léčby. (Předchozí studie srovnávaly topotekan se skupinou pacientů, kteří byli léčeni jen podpůrnou léčbou.)

Bezpečnostní profil lze shrnout takto: U perorálního topotekanu byla toxicita méně výrazná (trompocytopenie, neutropenie). Hematologická toxicita byla taková, že jen kolem 10 % nemocných vyžadovalo oddálení dávky, u 7 % muselo dojít k redukci dávky; nehematologická toxicita byla tak nízká, že jen 2 % pacientů musela mít oddálenu léčbu a jen u 1 % nemocných musela být dávka redukována. Lze tedy shrnout, že Hycamtin v monoterapii recidivujícího malobuněčného karcinomu plic je indikován pro nemocné s recidivujícím SCLC (PS 0, 1 nebo 2), u kterých není vhodné, aby znovu podstoupili léčbu přípravky, jež byly podány v první linii, a kteří se chtějí podrobit další léčbě.

Výrazněji zlepšuje symptomy a téměř zdvojnásobuje přežití bez negativního vlivu na kvalitu života. Tím se liší od předchozích používaných režimů. Perorální podání je velmi vítáno u pacientů, kteří z nějakého důvodu nemohou dostat léčbu intravenózní, např. pro špatný stav žilního systému, z důvodů vzdáleného bydliště apod. Jeho podání je nekomplikované.

Hycamtin v léčbě mozkových metastáz

MUDr. Michal Hrnčiarik (Plicní klinika, Fakultní nemocnice Hradec Králové) následně přednesl krátké sdělení o topotekanu a jeho vlivu na mozkové metastázy při léčbě recidivujícího malobuněčného karcinomu plic. Až 50 % pacientů s bronchogenním karcinomem může mít mozkové metastázy, což je obecně závažná komplikace nádorového onemocnění. Topotekan je účinné cytostatikum v léčbě pokročilého malobuněčného karcinomu plic, které má dobrou prostupnost přes hematoencefalickou bariéru. Pouze méně než 20 % topotekanu se váže na plazmatické proteiny.

Po i.v. infuzi je v mozkomíšním moku možno dosáhnout až 40% plazmatické hladiny topotekanu. Dle dostupných studií (z posledních deseti let) může chemoterapie topotekanem vyvolat objektivní ústup metastatických mozkových lézí až u cca 50 % pacientů s malobuněčným karcinomem plic. Důležité je topotekan vždy kombinovat s radioterapií.

U pacientů, kteří dříve podstoupili paliativní ozáření CNS, byla zjištěna výraznější odezva na léčbu topotekanem. Je důležité optimalizovat schéma podávání topotekanu v kombinaci s radioterapií a zvážit podávání s ještě dalšími cytostatiky.

Pokud máme pacienta s malobuněčným karcinomem plic, který má mozkové metastázy a recidivu po více než třech měsících, měl by být upřednostněn Hycamtin kvůli dobré prostupnosti přes hematoencefalickou bariéru před opakováním prvoliniové léčby. Právě proto, že pacienti s mozkovými metastázami mají výrazně zhoršenou kvalitu života a že všechny dosavadní studie na toto téma byly zaměřeny na intravenózní podávání topotekanu, bude do budoucna zapotřebí udělat další studie, které se zaměří také na perorální podávání topotekanu, a to jak současně s radioterapií, tak nezávisle.

První zkušenosti s přípravkem Hycamtin

MUDr. Lenka Babičková (Klinika nemocí plicních a TBC, Fakultní nemocnice Brno) seznámila v další části symposia posluchače s jednou z prvních zkušeností s použitím perorálního topotekanu. Kasuistika popisovala poměrně mladého, 55letého muže s nadváhou (výška 180 cm, váha 123 kg), hypertonika a bývalého kuřáka (od 18 do 53 let v průměru 20 až 30 cigaret/den), který dosud neměl závažné onemocnění.

Histologicky se u něho z horního levého bronchu verifikoval na konci roku 2007 malobuněčný karcinom. Šlo o limitované onemocnění s postižením mediastinálních uzlin. Pacient byl ve velmi dobrém klinickém stavu. Již poměrně dlouhou dobu se před diagnostikováním objevily klinické potíže. Celá léčba probíhala ambulantně.

Po devíti měsících se objevil neurologický nález s omezením hybnosti pravostranných končetin a motáním hlavy. Efekt léčby carboplatinou/etoposidem nebyl dobrý, docházelo k progresi a kromě metastatického postižení mozku se objevily i vícečetné noduly v plicích a metastatické postižení jater a skeletu. Jako třetí linie byl pacientovi nasazen perorální topotekan. Už po prvních dvou cyklech došlo k výraznému zlepšení nádorového onemocnění v plicích, metastázy nejevily známky zhoršení a tento stav trval až do pátého cyklu topotekanu. Pacient byl po celou dobu v domácím prostředí.

„Perorální topotekan jsme volili právě kvůli velmi špatnému žilnímu přístupu při obezitě pacienta.“ Výhodou je možnost ambulantního podávání s tím, že pacient nemusí být hospitalizován. Nedostatkem může být zhoršení gastrointestinální intolerance a hematologická toxicita.

Studie MAGRIT

V závěru symposia představila MUDr. Gabriela Krákorová, Ph.D., (Klinika tuberkulózy a respiračních nemocí, Fakultní nemocnice Plzeň) posluchačům studii MAGRIT (MAGE‑A3 as Adjuvant Non‑Small Cell LunG CanceR ImmunoTherapy) realizovanou za podpory firmy GlaxoSmithKline.

Jedná se o dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii fáze III hodnotící účinnost rekombinantní vakcíny recMAGE‑A3 + AS15 antigen‑specifického protinádorového imunoterapeutika jako adjuvantní léčby pacientů s chirurgicky odstranitelným MAGE‑A3‑pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC).

Imunoterapeutikum, které je podáváno formou vakcíny, pochází z kůry jihoamerického stromu a kromě stimulace protilátkové imunity stimuluje i imunitu buněčnou.

Primárním cílem této studie je prokázat klinickou účinnost rekombinantní vakcíny recMAGE‑A3 + AS15 oproti placebu v celkové populaci a v populaci pacientů, kteří nedostávají adjuvantní chemoterapii. Sekundárním cílem je zhodnotit a porovnat recMAGE‑A3 + AS15 oproti placebu s ohledem na další indikátory bezpečnosti a účinnosti. Dále se provádí translační výzkum, jehož cílem je profil genové exprese primárního tumoru a korelace s klinickým výsledkem léčby.

Do studie je zařazeno téměř 3 900 pacientů z celkem 33 zemí světa. „My se můžeme pochlubit tím, že naše pracoviště je, co se týče počtu screenovaných a randomizovaných pacientů, v první desítce. Zatím jsou známy výsledky studie fáze II, které vycházejí pro uvedenou vakcínu velice nadějně,“ uzavřela svou přednášku MUDr. Krákorová.

Na závěr symposia byli přítomní lékaři, kteří mají vhodného pacienta do této klinické studie, vyzváni, aby kontaktovali centra, kde klinická studie běží.

Diskuse znovu potvrdila, že nemocní vnímají možnost perorální cytostatické léčby velmi pozitivně. Po úvodních chemoterapiích mají většinou zničené žíly, a tedy každá perorální léčba je pro ně přínosem.

Týká se to i nemocných s nadváhou, i když v popisované situaci jsou pacienti většinou malnutriční. Ušetří se i za hospitalizaci, protože pokud pacient není z místa kliniky, musí být na pět dnů hospitalizován. Navíc, perorální topotekan je dokonce levnější než topotekan intravenózní

Zdroj: Medical Tribune

Sdílejte článek

Doporučené

Robotických výkonů bude přibývat

28. 2. 2024

Otcem myšlenky založit ve Fakultní Thomayerově nemocnici v Praze multioborové centrum robotické chirurgie je přednosta Urologické kliniky 3. LF UK a…

Proč mají dětští psychiatři tolik práce?

27. 2. 2024

Je důvodem současného přetížení dětských psychiatrů nárůst těžkých případů, nebo spíše chybějící mezičlánky zajišťující včasnou a odbornou péčí o…