Po letech stagnace má léčba srdečního selhání nový lék podpořený silnými důkazy

V podvečer krásného čtvrtečního dne na XXIII. kongresu České internistické společnosti zaplnili přednáškový sál kardiologové, internisté a praktičtí lékaři, aby se na firemním sympoziu společnosti NOVARTIS dozvěděli více o valsartan/sacubitrilu (Entresto). Pozdní hodině navzdory, sympozium si rozhodně nemohlo stěžovat na nezájem. Po letech stagnace v léčbě srdečního selhání u pacientů se sníženou ejekční frakcí levé komory srdeční (EFLK) se konečně objevil bezpečný lék, který prokázal svoji účinnost ve srovnání nikoli proti placebu, ale proti běžně dostupné standardní terapii. Koho by tedy tato fakta nezajímala.

Benefit natriuretických peptidů v léčbě chronického srdečního selhání

Úvodu do problematiky se ujal profesor MUDr. Radek Pudil, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Hradci Králové, který řekl: „Cílem mé přednášky bude odpovědět na otázku, jaký význam mohou mít natriuretické peptidy pro léčbu chronického srdečního selhání.“ Chronické srdeční selhání (CHSS) patří mezi velmi častá onemocnění. Jeho prevalence roste s věkem, v populaci nad 70 let je nacházíme u deseti procent osob. Jedná se o stav, kdy srdce není schopno při normálním žilním návratu čerpat krev v souladu s potřebami metabolismu tkání, nebo je toho schopno jen při zvýšení plnicích tlaků srdečních komor. Pohled na patofyziologii CHSS se v historii měnil. Dnes je akceptován hemodynamický pohled v kontextu neurohumorální aktivace a progresivní přestavby na makroskopické i ultrastrukturální úrovni. Kromě pohledů patofyziologů se v minulosti měnila také terapie CHSS, na jejímž počátku stál digitalis, který se v terapii udržel až do 80. let minulého století. „Je nutné si uvědomit, že mortalita na chronické srdeční selhání byla vždy vysoká a k dramatickému obratu došlo až v 90. letech,“ konstatoval profesor Pudil. Terapie CHSS zahrnuje režimová a dietní opatření, farmakologickou intervenci, dále se uplatňuje chirurgická a podpůrná přístrojová léčba. Osud nemocných však nejvíce ovlivnila farmakologická intervence. Beta‑blokátory v léčbě srdečního selhání byly dlouho odmítány, až řada studií na přelomu milénia přinesla data o tom, že u této diagnózy mají jednoznačně pozitivní efekt. Těžko si v dnešní době dokážeme představit pacienta ve stabilizovaném stavu bez beta‑blokátorů. Srdeční selhání je spojováno s nefyziologickou aktivací neurohumorálních mechanismů, které způsobují retenci sodíku a vody, vazokonstrikci, rozvoj patologického buněčného růstu a srdeční fibrózu. Ačkoli se možnosti látek ovlivňujících RAAS zdály být vyčerpány, právě nyní přibyl v této skupině nový přípravek s odlišnými vlastnostmi. K inhibitorům RAAS řadíme inhibitory ACE, jejichž mortalitní benefit byl potvrzen řadou klinických studií. Studie CHARM upozornila na význam blokátorů receptorů AT1 (sartany) v léčbě srdečního selhání. Na základě výsledků ze studie RALES a EMPHASIS se zdály být nadějné i antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA), avšak při používání těchto léků může docházet i ke komplikacím, které nás nutí k opatrnosti u některých rizikových pacientů. Za jeden z největších přínosů v oblasti léčby srdečního selhání jsou v posledních dvou letech považovány léky označené zkratkou ARNI (Angiotensin Receptor‑Neprilysin Inhibitor), jejichž prvním představitelem je sacubitril/ valsartan. Obě látky tvoří komplex v molárním poměru 1 : 1. Nejedná se tedy o fixní kombinaci dvou samostatných léčiv v jedné tabletě, ale o skutečnou chemickou vazbu mezi oběma složkami. „Přesvědčivá data prokázala, že po dlouhé době lze velmi významně ovlivnit osud pacientů se srdečním selháním a sníženou EFLK bez rozdílu věku, pohlaví i postižení ejekční frakce. Důležité je říci, že signifikantně lepších výsledků sacubitril/ valsartanu ve studii PARADIGM‑ ‑HF bylo dosaženo srovnáním s inhibitory ACE, které mají za sebou významná mortalitní a morbiditní data. Evropská doporučení ESC 2016 nyní doporučují u pacientů se srdečním selháním, kteří mají optimální terapii, nízkou ejekční frakci a jsou stále symptomatologičtí, nahradit ve farmakologické léčbě inhibitory ACE nebo sartany právě novou skupinou ARNI,“ upozornil profesor Pudil.

Neurohumorální aktivace srdečního selhání

Pokud bychom měli vysvětlit účinnost ARNI, je třeba se zamyslet nad tím, co dnes víme o modelu neurohumorální aktivace v průběhu srdečního selhání. Některé systémy jako RAAS, sympatický nervový systém, zvýšená sekrece vazopresinu nebo endotelinu, mají jednoznačně negativní působení a jsou zodpovědné za vazokonstrikci, retenci sodíku a vody, což vede k chronickému přetížení srdce, fibrotickým změnám srdečního svalu a posléze k remodelaci. Natriuretické peptidy se snaží udržet rovnováhu a vyvolávají tedy vazodilataci, natriurézu a diurézu, snižují napětí myokardu, relaxují jeho hladkou svalovinu a navozují reverzní remodelaci. Dále ovlivňují i jiné hormonální systémy a podílejí se i na některých metabolických dějích, takže jejich působení je celotělové. „Dosud jsme byli zvyklí je využívat pouze k diagnostickým účelům, případně rizikové stratifikaci pacientů, ale situace se výrazně změnila, protože nyní dokážeme využít i jejich pozitivních vlastností ve prospěch pacienta. Účinek syntetických látek je limitován jen na dobu působení během intravenózního podání. Mnohem výhodnější se zdá být inhibice degradace natriuretických peptidů, které jsou v těle inaktivovány neutrální endopeptidázou neprilysinem,“ vysvětlil profesor Pudil. Pokud se podaří neprilysin inhibovat, můžeme dosáhnout kýženého terapeutického efektu. První látky založené na tomto mechanismu účinku se objevily již kolem roku 1980, ale během jejich vývoje se ukázalo, že nejúčinnější je současná inhibice neprilysinu a bezpečné ovlivnění RAAS. Tyto vlastnosti splňuje supramolekulární komplex obsahující šest molekul sacubitrilu a šest molekul valsartanu. Látka se dříve označovala jako LCZ696, dnes má generický název sacubitril/valsartan a považuje za první ARNI. Sacubitril je inhibitorem neprilysinu a funguje jako pro‑léčivo. „Po vstřebání se rychle metabolizuje na účinnou formu a maximální koncentrace dosahuje tři hodiny po perorálním podání. Pokud budeme v klinické praxi stanovovat koncentrace natriuretických peptidů, toto je dobré si zapamatovat,“ uvedl prof. Pudil. „U pacienta léčeného ARNI stoupne BNP, protože je jeho degradace inhibována, a naopak klesne NT‑proBNP, protože se ho bude v důsledku léčby méně tvořit. Pokud tedy budeme monitorovat natriuretické peptidy při atace dušnosti, není hodnota BNP vhodným diagnostickým markerem, protože bude vždy vyšší. Nižší nebo stejná hodnota NT‑proBNP nesvědčí pravděpodobně pro ataku způsobenou srdečním selháním.“

„Na závěr lze říci, že po dlouhé době stagnace v léčbě srdečního selhání máme konečně silná data pro efektivní léčbu. Důkazy jsou silné zejména proto, že sacubitril/ valsartan nebyl zkoušen proti placebu, ale proti doporučené stávající terapii. Věřím, že se brzy dostane také do širší klinické praxe,“ uzavřel své vystoupení na satelitním sympoziu profesor Pudil.

Nové paradigma v léčbě chronického srdečního selhání

V další přednášce se docent MUDr. Filip Málek, Ph.D., z Ambulance srdečního selhání Komplexního kardiocentra Nemocnice Na Homolce zabýval novými terapeutickými postupy, které ovlivnila existence ARNI. „V roce 2016 došlo k několika zásadním změnám posledních doporučení terapie chronického srdečního selhání Evropské kardiologické společnosti (ECS). Jednou z nich je indikace pro novou lékovou skupinu ARNI, jejímž zástupcem je sacubitril/ valsartan. Je vhodný pro léčbu komplexního klinického syndromu, který je definován jako výskyt typických symptomů, případně objektivní známky srdeční insuficience, strukturální a/nebo funkční postižení srdce vedoucí ke snížení srdečního výdeje a/nebo ke zvýšení plicních tlaků v klidu nebo při zátěži,“ řekl v úvodu své přednášky docent Málek. Podle nové terminologie klasifikujeme chronické srdeční selhání (CHSS) na srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí (HFrEF), kdy je ejekční frakce snížena pod 40 procent, dále na srdeční selhání s mírně sníženou ejekční frakcí (HFmrEF), při kterém je ejekční frakce snížena na 40 až 49 procent, a srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí (HFpEF), kdy EF dosahuje 50 a více procent. „Data z evropského registru ESC ukazují, že riziko úmrtí nemocných hospitalizovaných pro srdeční selhání je během jednoho roku 17 procent a riziko další hospitalizace pro srdeční selhání 44 procent. Riziko úmrtí stabilních ambulantních pacientů je v průběhu roku sedm procent a riziko jejich hospitalizace 32 procent. Pacienti s HFpEF mají lepší prognózu, ale vyšší incidenci hospitalizací z nekardiologických příčin,“ poznamenal docent Málek. Nová doporučení obsahují i nový algoritmus pro diagnostiku CHSS v neakutní situaci, který je založen na zhodnocení pravděpodobnosti srdečního selhání. Důležitou úlohu v něm hraje stanovení natriuretických peptidů, nikoli ke stanovení diagnózy, ale k vyloučení srdečního selhání, protože natriuretické peptidy mají významnou negativní prediktivní hodnotu (tabulka 1).

V novém algoritmu léčby již najdeme zařazenu novou lékovou skupinu ARNI, která nahrazuje inhibitory ACE v případě, že po titraci beta‑blokátorů a inhibitorů ACE do maximálně tolerovaných dávek je pacient nadále symptomatický a má nízkou ejekční frakci a ani po přidání MRA nedojde k odstranění symptomů CHSS. „Je třeba upozornit na to, že se nejedná o léčbu kombinační, ale náhradu inhibitorů ACE jinou lékovou skupinou,“ zdůraznil přednášející. Nová doporučení také říkají, že ARNI se řadí mezi léky modifikující průběh onemocnění, protože ovlivňují morbiditu i mortalitu. Mechanismem účinku sacubitril/valsartanu je duální inhibice neutrální endopeptidázy a blokáda AT1 receptoru pro angiotensin II, což potencuje dva velmi příznivé účinky. Blokádou RAAS na úrovni AT1 receptoru dosáhneme inhibice nepříznivých následků zvýšené koncentrace angiotensinu, jako jsou vazokonstrikce, zvýšený tonus sympatiku, produkce aldosteronu, myofibróza a hypertrofie myokardu. Sacubitril inhibuje degradaci vazoaktivních látek (BNP, ANP, angiotensin I a II, adrenomedulin, aminopeptidáza P, bradykinin, endotelin 1) a prodlužuje jejich poločas. To podpoří vazorelaxaci, v důsledku níž dochází ke snížení krevního tlaku, snížení tonu sympatiku, snížení produkce aldosteronu, ovlivnění myofibrózy i hypertrofie myokardu a zvýšení natriurézu a diurézy. Vědecké důkazy pro sacubitril/valsartan přinesla mortalitní studie PARADIGM‑HF, která byla pro jasně příznivý vliv sledovaného léku předčasně ukončena. Studie byla randomizovaná, srovnávací, kde komparátorem byl enalapril v dávce 10 mg 2× denně. Jednalo se o pacienty s CHSS se sníženou EF léčené optimální farmakoterapií. Do studie bylo zařazeno 8 442 nemocných, kteří ve vstupním období tolerovali enalapril 10 mg 2× denně, sacubitril/valsartan v dávce nejdříve 49/51 mg a později 97/103 mg 2× denně. Pacienti byli randomizováni do dvou ramen, jednoho se sacubitril/ valsartanem 97/103 mg 2× denně, druhého s enalaprilem 10 mg 2× denně. Medián sledování do přerušení studie trval 27 měsíců. Sacubitril/valsartan o 20 procent ovlivnil primární kombinovaný cíl, kterým bylo úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo první hospitalizace na srdeční selhání. O 16 procent byl ovlivněn i sekundární cíl – úmrtí z jakékoli příčiny, současně nedošlo ke zvýšení rizika fibrilace síní a k ovlivnění renálních funkcí. Podle doporučení v SPC by se sacubitril/valsartan měl dávkovat podle tří hlavních ukazatelů, kterými jsou systolický tlak, funkce ledvin (eGFR) a funkce jater (Child‑Pugh skóre), jak ukazuje tabulka 2.

Co se týká bezpečnosti léčby, ze studie PARADIGM‑HF vyplynulo, že sacubitril/ valsartan snižuje systolický krevní tlak mnohem více než enalapril, což vedlo k vyššímu výskytu symptomatické hypotenze, ale nebyl to důvod k přerušení léčby. Zvýšení sérového kreatininu a významná hyperkalémie byly častěji zaznamenány u enalaprilu. Výskyt angioedému byl velmi nízký, protože již ve vstupním období byli nemocní s rizikem angioedému vyloučeni. Důležité je říci, že v důsledku nežádoucí příhody způsobené například hypotenzí nebo zhoršenou funkcí ledvin ukončilo léčbu více pacientů s enalaprilem. „Na závěr bych chtěl zopakovat, že pro pochopení principu léčby ARNI a monitorace této léčby je důležité si uvědomit, že mozkový natriuretický peptid je secernován ve formě pro‑hormonu pro‑BNP, jenž se ihned v krvi štěpí na aktivní složku BNP a biologicky inaktivní složku NT‑proBNP. BNP je substrátem pro neprilysin a při léčbě jeho koncentrace stoupají a odrážejí účinek samotného sacubitril/valsartanu, který prodlužuje poločas BNP. Naopak koncentrace NT‑ ‑proBNP klesají a odrážejí vliv sacubitril/ valsartanu na léčbu srdečního selhání, protože pokud terapií snížíme napětí srdeční svaloviny, bude se tvořit méně BNP a následně i NT‑proBNP,“ zakončil svoji přednášku docent Málek.

Zdroj: MT