Počáteční kvalita péče určuje další průběh RS

Od března platí nový Klinický standard pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy a neuromyelitis optica. Jedním z odborných oponentů nejnovějšího klinického standardu byla i MUDr. Olga Zapletalová z MS centra Neurologické kliniky FN Ostrava, která na nedávném symposiu společnosti Teva při příležitosti návštěvy výrobního závodu v Opavě mj. hovořila o aktuálním postavení glatiramer acetátu v časné léčbě roztroušené sklerózy (RS). Následně se doc. MUDr. Pavel Štourač, Ph.D., z Neurologické kliniky FN Brno Bohunice věnoval významu mozkové atrofie u pacientů s tímto onemocněním.

Prevalence roztroušené sklerózy je v ČR dle recentních údajů 170/100 000 obyvatel, nicméně nově diagnostikovaných pacientů v poslední době přibývá (aktuální incidence dosahuje 11,7 nemocných na 100 000 obyvatel). U 85 % pacientů s RS probíhá onemocnění prvních 10 let formou atak a remisí (s různou mírou úpravy neurologického nálezu) a přechází ve stadium chronické progrese s trvalým nárůstem invalidity. Tíže klinického nálezu pak rozhoduje nejen o kvalitě života nemocného, ale také o nákladech na jeho péči. Údaje z roku 2007 hovoří o tom, že průměrné celkové roční náklady na pacienta s RS byly v ČR 306 000 korun, z toho 51 % činily přímé náklady na zdravotní péči, 4 % přímé nemedicínské náklady a 45 % nepřímé náklady. Průměrné roční náklady u pacientů s mírným, středně těžkým a těžkým postižením dosahovaly 247 000, resp. 350 000, resp. 572 00 korun. Celkové náklady na RS v České republice se odhadují na 5,2 miliardy korun ročně (viz text klinického standardu na stránkách https://kvalita. nrc.cz/standardy).

Proto nepřekvapí, že nový klinický standard obsahuje také následující formulaci: „Včasné zahájení imunomodulační léčby může vést k oddálení invalidizace pacienta, zlepšení kvality jeho života a také k farmakoekonomické efektivitě podávané léčby, neboť pozdní stadia invalidity (EDSS 7,5–9,5) jsou zatížena až trojnásobnými náklady pro společnost.“ Přestože pro včasnou imunomodulační terapii hovoří nejen farmakoekonomická data i klinická doporučení, realita nebývá z pohledu pacienta vždy uspokojivá.

Důvody pro včasnou léčbu RS

MUDr. Zapletalová v úvodu své přednášky připomněla základní důvody, které hovoří pro včasnou léčbu pacientů s RS. Zkušenosti z dob, kdy nebyl kladen důraz na včasnou imonomodulační terapii, hovoří o tom, že 30 až 50 % pacientů se zhorší o jeden stupeň na škále EDSS do dvou až tří let, u poloviny nemocných se relabující/ remitující forma RS do deseti let mění v progresivní typ, přičemž 44 % nemocných potřebuje do pěti let oporu při chůzi.

Tyto klinické důsledky odrážejí patofyziologické procesy, k nimž při rozvoji RS dochází. „Základní komponentou patologie RS rozhodující o klinickém výsledku jsou axonální léze. Víme však, že axonální transsekce jsou přítomné již u pacientů s kratším trváním RS než pět let, přičemž k poškození dochází hlavně v prvních 12 měsících. Dá se tedy říci, že kvalita a intenzita péče na počátku onemocnění má přímý vliv na jeho dlouhodobý průběh a vývoj. Také máme důkazy, že od časných stadií probíhají zánětlivé i neurodegenerativní procesy a současně jsou patrné jak mechanismy zániku, tak reparace. Remyelinizačních procesů probíhá nejvíce právě ve stadiu relabující/remitující roztroušené sklerózy, a to jak v bílé, tak v šedé hmotě mozkové. Jejich intenzita se liší jak v rámci ložisek jednoho pacienta, tak při porovnání různých pacientů. Zjistilo se také, že nejvíce probíhá remyelinizace ve vzdálenějších lokalizacích od mozkových komor a v mozkové kůře a že za vytváření nového myelinu jsou odpovědné oligodendrocyty. Po přechodu do progresivního stadia již dominují změny demyelinizační a neurodegenerativní,“ vysvětluje MUDr. Zapletalová.

První klinické neurologické potíže se specifickými změnami při vyšetření MR mozku a míchy, s odpovídajícím nálezem v moku mozkomíšním a vyloučením jiné příčiny se klasifikují jako klinický izolovaný syndrom (CIS). Klinicky definitivní roztroušená skleróza (CDMS) se projeví druhým vzplanutím choroby, ať už výskytem klinických potíží (ataka, relaps) nebo podle nových kritérií také aktivitou na MR (jedná se o potvrzení diseminace v prostoru i čase).

Terapie první linie u CIS a RR RS

V současnosti se hledají prognostické faktory, jež by s větší přesností predikovaly další průběh onemocnění, a tedy dlouhodobé riziko pro pacienta. „Protože zatím nemáme léky, které by zcela postihly degenerativní složku a ovlivnily difuzní zánět za uzavřenou hematoencefalickou bariérou, je kladen důraz na maximální terapeutický zásah v časné fázi onemocnění ve snaze zvýšit remyelinizační procesy, zpomalit progresi a předejít generalizaci onemocnění,“ říká MUDr. Zapletalová. Podle nového klinického standardu se u CIS a relabující/remitující formy roztroušené sklerózy (RR RS) doporučuje zahájit imunomodulační léčbu první linie interferonem‑beta 1a nebo 1b nebo glatiramer acetátem (GA). „Každý z uvedených přípravků má vzhledem k různé tolerabilitě, frekvenci podávání a aplikační formě své specifické indikační postavení, z čehož vyplývá, že jejich vzájemná zastupitelnost není možná. V případě neefektivity se léčba může zaměnit za dosud nepoužitý přípravek. Při zhoršení neurologického stavu se snažíme o eskalaci léčby použitím přípravků druhé linie natalizumabu, fingolimodu, ev. mitoxantronu či cyklofosfamidu,“ upřesňuje MUDr. Zapletalová.

Zavedení glatiramer acetátu do léčby CIS podpořily výsledky studie PreCISe (Presenting With a Clinically Isolating Syndrome), která prokázala, že léčba glatiramer acetátem v dávce 20 mg podkožně u CIS signifikantně redukuje riziko konverze ke klinicky definitivní roztroušené skleróze. Studie prokázala jasný statisticky významný klinický efekt doprovázený také pozitivními změnami na MR, potvrdila i velmi dobrou bezpečnost a snášenlivost GA u nemocných s CIS, podobně jako je tomu u pacientů s definitivní RS (GA i pro léčbu CIS je v ČR hrazen od února 2011).

Mechanismy působení a zkušenosti s glatiramer acetátem

Glatiramer acetát (GA) je kopolymer čtyř aminokyselin – glutamátu, lysinu, tyrosinu a alaninu, které se nejčastěji opakují v myelinovém bazickém proteinu (MBP). Ten je jedním z autoantigenů u roztroušené sklerózy. GA se váže na vazebné místo na antigen prezentující buňce a při této vazbě konkuruje ostatním antigenům, které velmi účinně vytěsňuje. Tím se zabrání rozpoznání skutečného antigenu. Buňka, která rozpoznala GA, se dále chová jako buňka supresorická a přes hematoencefalickou bariéru cestuje do CNS, kde produkuje protizánětlivé cytokiny přímo v oblasti zánětlivé léze. Bylo také prokázáno, že GA‑specifické Th1 a Th2‑buňky produkují neurotropní faktor, tzv. BDNF (brain‑derived neurotrophic factor), který vykazuje neuroprotektivní účinek ve tkáni CNS poškozené zánětem při RS.

MUDr. Zapletalová na závěr svého vystoupení prezentovala také své vlastní zkušenosti s podáním glatiramer acetátu, včetně podání při nepoznané graviditě, a komentáře k výskytu nejběžnějších nežádoucích účinků. Ty jsou podle ní běžně zvládnutelné a pacienta většinou neohrožují na životě. V této souvislosti MUDr. Zapletalová upozornila, že u některých pacientů se může přechodně při zahájení léčby vyskytnout idiosynkratická reakce (panické ataky s bušením srdce, pocitem tlaku na hrudníku, anxiety a mdlob), která kvůli svému dramatickému průběhu může neinformovaného pacienta vést až k volání rychlé záchranné služby. Tato reakce však většinou odezní ještě před příjezdem sanitky. Před zahájením léčby je proto důležité na tuto nepříjemnou komplikaci nemocného upozornit.

„Závěrem lze shrnout, že účinnost glatiramer acetátu je prokázaná klinicky i MR vyšetřením a neliší se od podání interferonu, navíc podporuje produkci brain‑derived neurotrophic factor a remyelinizaci. Nepřekvapí proto, že glatiramer acetát má své stabilní místo v léčbě časné a klinicky definitivní RS mezi léky první linie, což je zachyceno i v novém léčebném standardu,“ dodává MUDr. Zapletalová.

Proč měřit mozkovou atrofii

Jak přibývá poznatků o patofyziologii roztroušené sklerózy, rozšiřuje se těžiště zájmu výzkumníků z původního protizánětlivého působení zkoumaných přípravků k dalším terapeutickým účinkům. Jedním z nich je také ovlivnění mozkové atrofie. A proč je důležité měřit mozkovou atrofii? Je známo, že šedá hmota mozková tvoří kolem 55 %, bílá hmota mozková zaujímá asi 30% objemový podíl a zbytek představuje mozkomíšní mok. A protože mozková atrofie nepostihuje pouze bílou hmotu, ale také komponenty šedé mozkové hmoty (kortex a subkortikální struktury), jedná se o významnou tkáňovou masu. Navíc destruktivní patologické procesy, které vedou ke ztrátě mozkové tkáně, mají nejen těsný vztah ke stupni zánětu, ale nejlépe korelují se skutečnou disabilitou. „Důležité je si uvědomit, že zánětlivé změny mohou být parciálně reversibilní, zatímco neurodegenerativní změny tvořící korelát progresivní atrofii mozku jsou již ireversibilní. Mezi hlavními mechanismy vedoucími k obrazu atrofie mozku jsou jednak změny související s edémem v důsledku zánětlivých procesů, což nazýváme pseudoatrofií, jednak rovněž vlastní apoptóza nervových buněk, tedy nekróza postihující všechny komponenty mozkové tkáně,“ říká doc. Štourač a dodává, že počty axonálních lézí se v jednotlivých klinických stadiích liší v řádech a nejvyšší jsou v případě aktivní léze. Významné je, že přítomnost těchto axonálních lézí byla biopticky prokázána již v časných stadiích onemocnění.

Stupeň atrofie odráží klinickou prognózu

Měření mozkové atrofie lze provádět pomocí MR vyšetření několika způsoby. Při průřezovém měření se kontura mozkového parenchymu pacienta porovnává s konturami mozku optimálního MR obrazu a tento poměr vyjadřuje tzv. brain parenchymal fraction (BPF). Při tomto měření je třeba pamatovat na vliv hydratace na změnu objemu mozkové tkáně a na normální stárnutí mozku a v tomto smyslu dělat patřičné korekce. Druhým způsobem je pak longitudinální měření v čase. „Tímto způsobem byl také srovnáván vliv jednotlivých léčivých přípravků na progresi ireversibilní mozkové atrofie. Ze srovnání glatiramer acetátu, interferonu beta v nízké i vysoké dávce, natalizumabu a placeba vyplývá, že nejmenší stupeň mozkové atrofie byl po 24 měsících léčby GA, zatímco nejvyšší hodnoty byly zaznamenány u placeba a nemocných s vysokodávkovaným interferonem beta‑1a. Je to další potvrzení skutečnosti, že kromě protizánětlivého účinku má glatiramer acetát ještě významný neuroprotektivní efekt, který odpovídá sekreci brain‑derived neurotrophic factor,“ vysvětluje doc. Štourač. Z výše uvedeného také vyplývá význam MR vyšetření v rutinní praxi, kdy toto vyšetření jednak slouží ke stanovení prognózy, jednak také sledování aktivity nemoci a odpovědi na léčbu. Bohužel kvalitní prognostické markery, které by predikovaly, zda se jedná o benigní či maligní formu nemoci, stále nejsou k dispozici. „Proto se neustále hledají magnetickoresonanční, tzv. surrogate markery, podle nichž je možno předpovědět další osud pacienta. Nejlépe tomu vyhovují tzv. baseline T2LV – objem ložisek v T2 vážených obrazech na počátku onemocnění, a také stupeň mozkové atrofie měřený pomocí brain parenchymal fraction. Podle výsledků výzkumů se dá říci, že platí pravidlo, čím vyšší je stupeň mozkové atrofie, tím horší je pacientova klinická prognóza. Proto má rovněž význam sledovat, jak který z používaných léčivých přípravků ovlivňuje progresi mozkové atrofie,“ uzavírá doc. Štourač s tím, že recentní data publikovaná Omarem Khanem a spol. v Journal of the Neurological Sciences favorizují z tohoto pohledu právě glatiramer acetát.

Medical Tribune     ton

Zdroj: Medical Tribune