Podílejí se mitochondrie na vzniku SIRS?

Pro posttraumatický SIRS je typický šok a selhávání funkcí životně důležitých orgánů. Jeho klinické příznaky zahrnují horečku, zvýšenou tepovou frekvenci a nízký krevní tlak, v čemž nápadně připomíná systémovou zánětlivou reakci při sepsi. Mechanismy jeho vzniku a důvody jeho podobnosti se septickým SIRS byly známy jen velmi málo.

Podle dřívějších teorií se posttraumatický SIRS vyvíjí v důsledku poklesu krevního tlaku v cévách prokrvujících střevo, což má za následek průnik střevní mikroflóry do krevního řečiště. Tato teorie se však nepotvrdila, protože u pacientů s posttraumatickým SIRS nebyla prokázána přítomnost bakterií v krvi. Novější teorie jej proto přičítají vrozené imunitě a aktivaci receptorů, které jsou pro vrozenou imunitu klíčové.

U pacientů se septickým SIRS odpovídá vrozená imunita na soubor evolučně velmi konzervativních molekul uvolněných z nejrůznějších prokaryontních patogenů. Tento komplex látek je znám jako molekulární vzor asociovaný s patogeny (PAMP). Při poškození tkání je uvolněn soubor molekul, které jsou označovány jako molekulární vzor asociovaný s poškozením (DAMP). Výsledkem reakce vrozené imunity na DAMP je rozvoj posttraumatického SIRS. Reakce vrozené imunity na PAMP a DAMP jsou spuštěny stejnými signálními dráhami.

To je příčina podobnosti septického a posttraumatického SIRS. Identifikace těchto signálních drah se zatím úplně nezdařila. Nedávno byl vznik posttraumatického SIRS spojen s uvolněním proteinů HMGB1 a S100 do krevního oběhu po traumatu, což však podobnost posttraumatického a septického SIRS nevysvětlilo.

Výsledky týmu Carla Hausera publikované prestižním vědeckým časopisem Nature odhalily spojovací článek mezi posttraumatickým a septickým SIRS v mitochondriích. Mitochondrie v mnoha ohledech sdílejí shodné či obdobné struktury s bakteriemi. Je to zcela zákonité.

Během evoluce prvních jednobuněčných eukaryontních organismů vznikaly mitochondrie z volně žijících prokaryontních organismů. Předek eukaryontní buňky pohltil prokaryontní buňku, ale nedokázal ji usmrtit a dezintegrovat. Prokaryontní buňka se stala intracelulárním "zajatcem". Tato forma endosymbiózy byla zpočátku jistě velmi napjatá, nakonec však byly nastoleny oboustranně výhodné vztahy.

Prokaryontní buňka se postupně proměnila na mitochondrii, která je dokonale chráněna a čerpá všechny potřebné živiny z buňky svého hostitele. Na oplátku se mitochondrie ujala produkce energie, během níž vzniká velké množství volných radikálů. Eukaryontní buňka je před poškozením volnými radikály chráněna, protože ty jsou generovány v nitru mitochondrie. Mitochondrie se další evolucí zbavila všech nadbytečných metabolických procesů. Dokonce i část mitochondriálního genomu se přesunula do jaderného genomu eukaryontní buňky.

Většina mitochondriálních komponent i nadále prozrazuje prokaryontní původ a sdílí řadu znaků s komponentami bakteriálních buněk, což platí i o mitochondriální dědičné informaci.

Při poškození buněk, například v důsledku těžkého úrazu, se do organismu uvolní kromě jiného obrovské množství DNA pocházející z mitochondrií a zároveň i celá řada dalších molekul, které se v těle běžně volně nevyskytují, např. formylpeptidy. Vrozená imunita reaguje na mitochondriální DNA a další molekuly mitochondriálního původu podobně jako na bakteriální DNA a molekuly prokaryontních buněk.

Dokončení na str. B3

Mitochondriální DAMP obsahuje formylpeptidy, které přitahují neutrofily a aktivují je prostřednictvím povrchového formylpeptidového receptoru 1. V odezvě na tento stimul uvolňují neutrofily mediátory MMP-8 a IL-8 a zároveň dochází k fosforylaci řady MAP kináz, čímž se spouští zánětlivá reakce zprostředkovaná neutrofily. Mitochondriální DNA se na povrchu neutrofilů váže na toll-like receptor-9 (TLR9), a aktivuje tak stresovou MAP kinázu p38.

Zjednodušeně lze říci, že v případě posttraumatického SIRS jde v principu o falešný poplach vrozené imunity, která reaguje na molekuly DAMP podobně, jako by reagovala na molekuly PAMP signalizující sepsi. Hauserův tým ověřil tento mechanismus vzniku posttraumatického SIRS v experimentu, v němž byly pokusným laboratorním potkanům podány intraperitoneálně molekuly mitochondriálního DAMP.

U zvířat se vyvinulo akutní poškození plic, které je běžné u i pacientů s posttraumatickým SIRS. Pro akutní poškození plic je typický pulmonální edém, akumulace neutrofilů a zvýšená koncentrace prozánětlivých cytokinů včetně IL-6 a TNF..

Poškození plic potkanů po podání mitochondriálního DAMP nebylo tak závažné, ale u pacientů může i mírnější reakce nastartovat další patologické změny, zvláště když následují další prozánětlivé stimuly, např. krevní transfuze.

Ve světle těchto výsledků se zdá, že posttraumatický SIRS by bylo možné léčit látkami zneškodňujícími molekuly mitochondriálního DAMP. Pomoci by mohly i léky, jež utlumí počáteční fáze obranné reakce vrozené imunity. Sám Carl Hauser však varuje před unáhlenými závěry. Molekuly DAMP mohou aktivovat vrozenou imunitu i jiným způsobem a mitochondriální DAMP může být za posttraumatický SIRS zodpovědný jen z části. Potlačení prvotních reakcí vrozené imunity by navíc mohlo zvýšit riziko infekce.

Zdroj: Medical Tribune