Přeskočit na obsah

Polymerní terapeutika z AV ČR – účinná a bezpečná nanoléčiva?

Etrych Tomáš
RNDr. Tomáš Etrych, Ph.D., DSc. Foto archiv Ústavu makromolekulární chemie AV ČR

„Jsme přesvědčeni, že inovativní a komplexní systém pro hodnocení nanoléčiv, který jsme navrhli a jenž zohledňuje přípravu polymeru, možné zvyšování výrobních šarží, protinádorovou účinnost, toxicitu a akumulaci v nádoru, je klíčový pro výběr klinicky relevantních terapeutik,“ říká RNDr. Tomáš Etrych, Ph.D., DSc., z Ústavu makromolekulární chemie AV ČR, jehož laboratoř je součástí Národního ústavu pro výzkum rakoviny (NÚVR). Výzkumný tým publikoval výsledky své práce letos v lednu v časopise Journal of Controlled Release, přičemž poukázal na fakt, že jako nejlepší nosič doxorubicinu se při zohlednění všech parametrů ukázal být na míru připravený lineární polymer.

Výzkumná skupina pod vedením Tomáše Etrycha z Ústavu makromolekulární chemie AV ČR je součástí Národního ústavu pro výzkum rakoviny Foto archiv Ústavu makromolekulární chemie AV ČRVýzkumníci se zaměřili na vývoj vysoce účinných protinádorových polymerních systémů s různou vnitřní strukturou – ať už lineární, nebo hvězdicovou (star‑like) – pro dopravu nízkomolekulárního léčiva doxorubicinu. „Naším záměrem bylo nejen tyto polymery připravit, ale také otestovat a vytvořit hodnoticí systém, který by dokázal komplexně zohlednit faktory důležité z pohledu preklinického a klinického výzkumu nanoléčiv,“ vysvětluje dr. Etrych. Právě v tomto bodě je publikace vysoce inovativní a snaží se na základě několika parametrů – konkrétně přípravy (syntézy) polymeru, možného zvyšování výrobních šarží, samotné protinádorové účinnosti, toxicity a také akumulace v různých solidních nádorech či hematologických malignitách – zhodnotit potenciál vyvinutých polymerních systémů pro další klinický vývoj. „Snažili jsme se na celou věc podívat jinak, globálně a možná i s trochou kverulantství, abychom vzbudili otázky a vyvolali diskusi, co je správně a kudy jít dál. Jsme přesvědčeni, že právě takovýto systém hodnocení jednotlivých nanosystémů určených pro protinádorovou léčbu je klíčový pro výběr klinicky relevantních terapeutik,“ komentuje Tomáš Etrych.

V jednoduchosti je krása

A k jakým výsledkům jeho výzkumná skupina došla? „Vyvinuli jsme několik polymerních systémů, u kterých jsme zjistili vysokou protinádorovou účinnost. Při jejich návrhu a přípravě jsme se zaměřili na optimalizaci dvou klíčových částí celého nanoléčiva, které umožnily přípravu polymerních terapeutik s vysokou akumulací v nádorové tkáni a významně sníženou toxicitou pro zdravé části organismu,“ říká dr. Etrych a upřesňuje, že první důležitou komponentou je hlavní řetězec makromolekuly. Ten určuje vlastnosti polymeru z hlediska jeho rozpustnosti ve vodě nebo interakce se složkami krevní plazmy či plné krve. Zjednodušeně řečeno je cílem, aby byl polymerní systém „neviditelný“, tedy aby ho organismus nerozpoznal a nesnažil se ho eliminovat.

Druhou důležitou součástí je pak chemická spojka mezi vlastním léčivem a polymerním systémem, která má za úkol reagovat na vnější stimul tak, aby došlo k uvolnění terapeutika právě v nádorové tkáni. „V našem případě chemická spojka reaguje na změnu okolního pH. Je totiž známo, že pH krve je zhruba neutrální, okolo hodnoty 7,4, zatímco prostředí v nádorové tkáni je mírně kyselé. Hlavním důvodem je fakt, že nádorové buňky zpracovávají glukózu anaerobní glykolýzou, tj. jiným mechanismem než buňky normální, přičemž vedlejším produktem je kyselina mléčná, která okyseluje nádorové mikroprostředí,“ konstatuje Tomáš Etrych s tím, že doxorubicin se tak může začít uvolňovat již v nádorovém mikroprostředí nebo po vstupu do nádorových buněk, kde v endozomech a lysozomech pH také klesá.

„Nakonec se jako nejlepší jeví na míru připravený lineární polymer, který nabízí velkou variabilitu v dávkování léčiva, relativně jednoduchou syntézu, možnost výroby ve velkém množství a poměrně vysokou účinnost. Leckdo by možná očekával, že sofistikovanější polymerní systémy budou lepší. Ale jak jsme se shodli s ostatními kolegy, v praxi mnohdy platí, že v jednoduchosti je krása a že složité věci mohou být někdy překombinované a nemusejí fungovat,“ podotýká.

Nakročeno k dalšímu ­start‑upu?

„Právě spolupráce v rámci NÚVR by nám mohla pomoci s posunem těchto polymerních terapeutik do další fáze medicínského hodnocení. Cesta každého protinádorového léčiva do klinické praxe je velmi dlouhý a náročný proces. Je nutné přesvědčit samotné regulační autority, že polymerní léčiva jsou vysoce efektivní při významném snížení nežádoucích účinků,“ konstatuje Tomáš Etrych a dodává, že v nedávné době se polymerní materiál založený na podobné makromolekule ukázal být využitelný také pro in vitro diagnostiku.

Při této příležitosti vznikl ve spolupráci Ústavu makromolekulární chemie AV ČR, firmy Elisa Development a bio‑inovačního centra i&i Prague start‑up Sophomer, který bude v rámci exkluzivní licence tento polymerní systém dále vyvíjet a prodávat. Ve srovnání s běžně a hojně používaným bovinním sérovým albuminem (BSA) má nově navržený polymer výhodu v tom, že není živočišného původu, je naopak připraven kompletně synteticky, což jasně definuje jeho vlastnosti, které zůstávají stabilní. „Z pohledu producenta in vitro diagnostických souprav je to zásadní, neboť BSA může v různých šaržích obsahovat příměsi, které mohou měnit jeho vlastnosti a efektivitu v kitech. V důsledku toho je nutné rekalibrovat soupravy na každou další šarži BSA, což v případě našeho polymeru nehrozí. Jeho velkou výhodou je také vyšší účinnost, to znamená, že je ho potřeba mnohem méně na stejné, nebo dokonce lepší pokrytí povrchů kitů,“ vysvětluje s tím, že v pipeline start‑upu Sophomer jsou i další modifikace zmíněného polymeru, které by mohly být rovněž využitelné pro jiné aplikace v in vitro diagnostice. „Věřím tedy, že i v rámci protinádorové terapie se k nějakému podobnému kroku v budoucnosti dostaneme,“ říká dr. Etrych.

4-23_D1

Vynikající mix odborníků

Největší přínos NÚVR vidí v unikátní možnosti, jak propojit excelentní výzkumné týmy v České republice a jak nastartovat jejich vzájemnou spolupráci a diskusi nad novými nápady. „Velkým benefitem je, že se v jedné rovině spojují pracoviště od základního až po klinický výzkum a v rovině druhé od chemických věd přes vědy biologické až po lékařské. Jedná se proto o vynikající ‚mix‘ odborníků napříč různými obory. Moje laboratoř je v současné chvíli v úzkém kontaktu s několika dalšími laboratořemi integrovanými v NÚVR – důkazem toho je i zmiňovaná práce publikovaná v Journal of Controlled Release,“ podotýká Tomáš Etrych s tím, že pro jeho chemicky orientovanou laboratoř je potenciál kooperace s desítkami výzkumných týmů opravdu velmi důležitý. „Umožňuje nám to nejen diskutovat a upravovat návrh našich polymerních protinádorových systémů na míru biologickému testování, ale zároveň máme jedinečnou příležitost ověřovat jejich účinnost přímo ve spolupracujících laboratořích. Právě propojení pracovišť s různým zaměřením, vědeckou erudicí a technologickým zázemím dělá z NÚVR jedinečný nástroj pro vědecký i lékařský posun na poli protinádorové léčby,“ dodává.

A jaké je podle Tomáše Etrycha postavení makromolekulární chemie v současné onkologii? „Osobně si myslím, že náš obor může nabídnout opravdu širokou paletu biomateriálů, které by mohly přispět k pokroku nejen na poli dopravy klasických nízkomolekulárních léčiv, ale také v oblasti protinádorových vakcín nebo nádorové diagnostiky. Výhoda makromolekulární chemie spočívá v možnosti nastavit vlastnosti polymerních biomateriálů de facto spojitě. To znamená, že úpravou parametrů připravovaných makromolekul můžeme řídit jejich vlastnosti využitelné pro aplikaci v medicíně,“ naznačuje dr. Etrych.   

Originální zdroj: Kostka L, Kotrchová L, Randárová E, Ferreira CA, Malátová I, Lee HJ, Olson AP, Engle JW, Kovář M, Cai W, Šírová M, Etrych T. Evaluation of linear versus star‑like polymer anti‑cancer nanomedicines in mouse models. J Control Release. 2023 Jan;353:549–562.

Sdílejte článek

Doporučené

Robotických výkonů bude přibývat

28. 2. 2024

Otcem myšlenky založit ve Fakultní Thomayerově nemocnici v Praze multioborové centrum robotické chirurgie je přednosta Urologické kliniky 3. LF UK a…

Proč mají dětští psychiatři tolik práce?

27. 2. 2024

Je důvodem současného přetížení dětských psychiatrů nárůst těžkých případů, nebo spíše chybějící mezičlánky zajišťující včasnou a odbornou péčí o…