Prediktivní faktory a roztroušená skleróza
Prediktivním faktorům u roztroušené sklerózy se věnovala MUDr. Jana Lízrová Preiningerová z Centra pro demyelinizační onemocnění Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF a VFN v Praze. „Cílem časné léčby roztroušené sklerózy je zabránit progresi onemocnění. Máme důkazy, že k progresi po prvních příznacích choroby u mnoha nemocných dojde, nicméně víme, že jsou i pacienti, u nichž tomu tak není. Otázka tedy nezní, zda léčit, nebo neléčit, ale koho léčit. Koho neléčit bychom se rádi dozvěděli pomocí biomarkerů,“ zahájila svou přednášku MUDr. Lízrová. V současné době se rozvíjejí snahy o možnost predikce a nalezení biomarkerů, které by umožnily individualizovat a optimalizovat terapii.
Biomarker je měřitelný biologický parametr, který je možné kvantifikovat. Může se jednat o laboratorní výsledky (určitý analyt, jak jsme zvyklí například u jaterních testů) nebo o klinický nález, zobrazovací metodu, elektrofyziologickou metodu či rozvíjející se hodnocení genomu. Z klinických nálezů jde například o dvě klinicky dokumentované ataky v určitém časovém období jako relevantní diagnostický biomarker pro další průběh roztroušené sklerózy (RS) s vysokou prediktivní hodnotou. Přítomnost dvou atak v raném průběhu onemocnění však nevypovídá mnoho o dalším průběhu RS.
Biomarker, jako objektivně měřitelná charakteristika, určitým způsobem vypovídá o biologickém procesu, o patologii či odpovědi na intervenci a je důležité jej definovat, tj. specifikovat, včetně toho, o čem má vypovídat. Biomarker může mít diagnostickou hodnotu, což znamená, že představuje informaci o tom, zde se jedná o RS a její formu. Stále nejsou k dispozici biomarkery prognózy nemoci, které by umožnily definovat další průběh onemocnění, míru postižení axonů, kvalitu chůze či kognice nebo rozvoj do sekundárně progresivní RS. Chybí i biomarkery, které by predikovaly míru odpovědi na léčbu (respondéři/non-respondéři), možný rozvoj rezistence na konkrétní terapii, nežádoucí účinky nebo komplikace léčby.
„Všechny dosud používané biomarkery, které máme k dispozici, mají spíše diagnostickou hodnotu, jejich prognostická role je velmi omezená. Jedním z nejstarších prognostických markerů, který formoval naše diagnostické postupy, je magnetická rezonance. Zcela nám chybějí biomarkery predikující prognózu onemocnění,“ pokračovala doktorka Lízrová.
Nejnovějším nadějným biomarkerem z oblasti zobrazovacích metod je optická koherentní tomografie (OCT), která se jeví jako diagnostická, tak prognostická modalita. Je zajímavá tím, že zobrazuje něco jiného než magnetická rezonance. Umožňuje zobrazit izolovanou vrstvu nervových vláken sítnice (retinal nerve fiber layer, RNFL), která však není přístupná při zobrazení magnetickou rezonancí. Axony gangliových buněk, které jsou přítomny v sítnici, nemají myelinovou pochvu, tu získají až po přechodu lamina cribrosa. Tato vlákna patří k centrální nervové soustavě a umožňují zobrazení procesů, které postihují axony.
Při optické neuritidě u pacienta s RS dochází ke ztenčení RNFL v temporální oblasti a tento nález je typický. Naproti tomu při optické neuritidě na podkladě jiného onemocnění, například u neuromyelitis optica, které na počátku nedokážeme vždy odlišit, je nález dramaticky jiný. Sledovaná vrstva RNFL je ztenčená ve všech segmentech, nikoli jen v temporálním. Tyto dva odlišné nálezy mají diagnostickou hodnotu a podle nich můžeme vyslovit podezření na to či ono onemocnění. Nález na OCT není v současné době součástí diagnostických kritérií, ale předpokládáme, že se jím za nějakou dobu stane. Prognostická hodnota nálezu na OCT se jeví být signifikantní u neuromyelitis optica, kdy negativní nález při první atace optické neuritidy předpovídá, že druhý bude stejně negativní. U RS naopak platí, že prognostická hodnota míry postižení při první atace optické neuritidy následně pro druhou prokázána nebyla.
U roztroušené sklerózy nejsou akutní změny diagnosticky ani prognosticky významné na rozdíl od změn chronických. Jde například o významně vyšší rychlost mozkové atrofie u pacientů s RS oproti zdravým jedincům. Tento jev je možné vyčíst též ze zobrazení sítnice; bylo doloženo, že pacienti s roztroušenou sklerózou mají hodnotu průměrné tloušťky retinálních vláken (RNFL) oproti zdravým kontrolám nižší. „Klinické hodnocení, na němž jsme měli možnost se podílet, sledovalo prediktivní hodnotu a možnost na základě takového měření stratifikovat pacienty na ty, kteří budou mít vyšší riziko neurologického postižení. Ukázalo se, že pacienti se ztenčenou vrstvou mají v následujících pěti letech dvakrát vyšší šanci, že u nich dojde k progresi, oproti těm, u nichž k ztenčení nedošlo. Vyvstávají ale samozřejmě další otázky, co ještě o těchto pacientech víme – jaká je délka jejich onemocnění, zda a jak jsou efektivně léčeni, jaký je typ postižení,“ poukázala přednášející na to, že takový výzkum nám ukazuje další směr.
U zobrazovacích metod vnímáme jako problém skutečnost, že vyšetření nám prokáže již proběhlé změny, ale nicméně potřebujeme biomarker, který by predikoval typ pacienta, u něhož lze předpokládat špatnou prognózu pro možnost následné sekundární prevence, aby nedošlo k progresi disability. Zatím se zdá, že tento typ biomarkeru bude spíše mezi analyty nebo genetickými faktory.
O nových biomarkerech u RS je v poslední době publikováno množství prací. Doktorka Lízrová v další části prezentace představila jeden z nadějných biomarkerů, který se již pokládá za biomarker monitorace efektivity některých léků, a tím jsou neurofilamenta. Přítomnost neurofilament v liquoru i krevním séru je specifická pro porušení integrity neuronů a jejich axonů. Zvýšená akumulace těchto vláknitých buněčných struktur v liquoru a séru je charakteristická pro jejich poškození. Neurofilamenta představují heteropolymery složené z podjednotek, laboratorně jsou dnes již členěny podle molekulové hmotnosti na lehké, středně těžké a těžké. Výhodou je, že jsou oproti ostatním analytům relativně stabilní, dají se dobře analyzovat a vydrží i mražení.
Neurofilamenta jsou používána jako marker rozpadajících se buněk, a tím, že jsou specifické pro nervové buňky, signalizují neuronální postižení. Lze je analyzovat jak v likvoru, tak v séru. Již v roce 2005 profesor Petzold se spolupracovníky publikoval práci, která sledovala změnu neurofilament a její korelaci se závažností onemocnění u pacientů s roztroušenou sklerózou v tříletém sledování. Změna hodnoty koncentrace neurofilament v likvoru byla významně vyšší u pacientů, u kterých došlo k výraznější progresi RS v průběhu tříletého sledování.
Dnes již víme, že koncentrace lehkých neurofilament je zvýšena během relapsu a představuje spíše marker progredujícího zánětu; koreluje s nálezem na MRI, resp nálezem gadolinium enhancujících lézí a zdá se, že jde o nezávislý prediktivní marker pro konverzi klinicky izolovaného syndromu do formy relabující-remitující roztroušené sklerózy. Naopak neurofilamenta těžká korelují pravděpodobněji s neurodegenerací; u pacientů s vyšší koncentrací těchto neurofilament došlo k větší progresi RS a neurofilamenta byla i prediktivním markerem zvýšené atrofie mozku, což je další biomarker progrese onemocnění podle vyšetření MRI. „Stále neumíme rozlišit, u koho půjde o závažné nebo méně závažné onemocnění RS a neumíme predikovat odpověď na léčbu. Dá se říct, že biomarkery jsou klíčem k individualizované terapii a ke zkvalitnění terapie,“ shrnula na závěr své sdělení MUDr. Lízrová.
Zdroj: MT
