Prediktivních markerů pro léčbu kolorektálního karcinomu přibývá

V úvodu symposia vystoupil prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., přednosta Fingerlandova ústavu patologie LF UK a FN Hradec Králové. Svou prezentaci nazval Testování genu K‑ras v České republice, kde jsme dnes a kam směřujeme. Vycházel ze zkušeností referenčních laboratoří, jež mutaci tohoto onkogenu od loňského roku vyšetřují. Uvedl, že toto vyšetření je typickým příkladem vhodným pro popsání změny postavení patologa v diagnostice nádorových onemocnění. Spektrum diagnostických metod se přesouvá od prosté morfologie (má však stále nenahraditelnou roli) přes vyšetření histochemická a imunohistochemická (například stanovení exprese hormonálních receptorů a HER‑2/neu pozitivity u karcinomu prsu) až k molekulárněgenetickým metodám, kam patří právě detekce mutace genu K‑ras u kolorektálního karcinomu.

Patolog už není tím, kdo klinikovi sděluje, zda je nádor benigní nebo maligní, to již klinik mnohdy ví. Požaduje od nás celou řadu dalších informací a my používáme čím dál sofistikovanější postupy, abychom mu mohli na jeho otázky odpovědět. Vyšetřovaní K‑ras je příkladem metody, při níž se pohybujeme již na úrovni jednotlivých nukleotidů,“ řekl prof. Ryška. „Stanovení prediktivních markerů pro cílenou terapii tvoří pověstnou špičku pyramidy naší práce v onkologické diagnostice, pro celkovou strategii léčby však může mít zásadní význam,“ dodal.

U kolorektálního karcinomu se tento prediktivní přístup týká především terapie založené na inhibici receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). „Anti‑EGFR terapie pomocí monoklonálních protilátek je velmi selektivním způsobem, jak ničit nádorové buňky, aniž by byly zasahovány buňky ostatní,“ uvedl prof. Ryška.

Pokud je receptor pro epidermální růstový faktor stimulován, dochází k jeho dimerizaci a následně k aktivaci jeho tyrosinkinázové domény uvnitř buňky, která nastartuje celou kaskádu dějů. Ty nakonec vedou ke zvýšené proliferaci, rezistenci k apoptóze, ke zvýšené angiogenezi, a tím pádem ke zvýšené agresivitě nádoru a jeho rychlejšímu růstu a rychlejšímu metastazovaní.

Pokud se monoklonální protilátka naváže na příslušné vazebné místo, je tato stimulace receptoru blokována. Tyto léky již vstoupily do klinické praxe. Prvním byl cetuximab, nejnověji pak jde o první plně humánní protilátku panitumumab.

Role primárního patologa je klíčová

Zdálo se logické, že by léčebná odpověď měla korelovat s mírou exprese EGFR. Tento předpoklad se však nepotvrdil. Od roku 2006 ale přibývají práce, které potvrzují zásadní význam právě genu K‑ras. V případě mutace tohoto genu je dráha, na jejímž počátku stojí receptor pro EGFR, stimulována trvale, a proto zablokování vlastní molekuly receptoru nezastaví proliferaci nádorové buňky a šíření nádorových mas.

Naopak buňky s nemutovaným, přirozeným (wild‑type) K‑ras mají tuto signální dráhu funkční, a lze ji tedy inhibitorem EGFR ovlivnit. „Detekce mutace K‑ras nám dokáže selektovat pacienty, pro něž tato léčba vhodná není. Každý pacient, který má kolorektální karcinom a je u něj zvažována anti‑EGFR terapie, by měl být takto vyšetřen. Zde je naprosto klíčová role primárního patologa, jenž musí vybrat vhodný vzorek tkáně a poslat jej do referenční laboratoře. Ne každý bloček je vhodný, je důležité, aby obsahoval dostatečné množství vitálních nádorových buněk a co nejméně buněk v pozadí,“ vysvětlil prof. Ryška.

V současné době v České republice funguje šest laboratoří prediktivní diagnostiky, které jsou pro toto vyšetření akreditovány. Systematicky se této diagnostice začaly věnovat od června 2008. „Od té doby počet vyšetření dynamicky narůstal, zatím máme data od 2 100 pacientů a nyní se pohybujeme mezi 150 až 200 vyšetřeními za měsíc. Dá se předpokládat, že v roce 2009 vyšetříme jednu třetinu nových pacientů s kolorektálním karcinomem. Podle mého názoru nejsme schopni ve stávajících laboratořích tento počet zvýšit tak, abychom vyšetřili opravdu všechny pacienty, naše kapacity jsou již vytížené. V české praxi je mutace K‑ras prokázána u 38 % pacientů a tento podíl mezi jednotlivými laboratořemi příliš nekolísá. Jinými slovy, něco přes 60 % nemocných má wild‑type gen, a jsou tedy vhodní pro terapii,“ uvedl prof. Ryška.

Je docela možné, že v budoucnu se bude toto vyšetření u jednoho nemocného provádět opakovaně. „Již existují práce potvrzující, že může být diskrepance mezi primárním nádorem a metastázou. Pravděpodobnější je situace, kdy na začátku stanovíme wild‑type gen a později dojde k sekundární mutaci, může to však být i opačně.

Pro praxi to znamená, že do referenční laboratoře by měla být odesílána, pokud je to možné, tkáň z té nejrecentnější biopsie.“ K‑ras je důležitým a pravděpodobně nejdůležitějším prediktivním faktorem odpovědi na anti‑EGFR terapii, není ale faktorem jediným. Existují další geny zodpovědné za kontinuitu signální dráhy – například BRAF, který bývá častěji mutován u mladých pacientů s hereditárně podmíněnými karcinomy, nebo gen PTEN. Vyšetřování těchto dalších genů může přinést další zpřesnění diagnostiky.

„Musíme se připravit na to, že budeme stanovovat další markery. Nedokáži si představit, že bychom toho byli schopni bez rozšíření stávající struktury referenčních laboratoří,“ řekl prof. Ryška. Detekovat overexpresi EGFR je naopak podle něj zcela obsoletní. „Doposud to však požadují pojišťovny, a proto tato vyšetření i nadále provádíme. Jde o analogickou situaci, jako bychom chtěli selektovat pacienty například podle barvy očí. Pokud vím, tak ve světě se toto vyšetření nepožaduje.“

V závěru svého vystoupení se prof. Ryška vyslovil pro vznik a rozšíření nádorových tkáňových bank v jednotlivých nemocnicích. „Pokud budeme mít zamrazenou nádorovou tkáň, jsou v ní zachovány jak proteiny, tak nukleové kyseliny a detekce jakékoli molekulární změny, jakékoli přestavby je daleko jednodušší než ve tkáni, která byla fixována formalínem.“

Investice do prediktivní diagnostiky se vrátí

Na sdělení prof. Ryšky navázal MUDr. Eugen Kubala, zástupce přednosty Kliniky onkologie a radioterapie FN v Hradci Králové. Také on hovořil o tom, že vyšetření genu K‑ras s velkou pravděpodobností bude doplněno testy na další genové mutace. V této souvislosti zmínil mutaci PI3K a rovněž BRAF.

Připomněl retrospektivní studii provedenou MD Anderson Cancer Center v Texasu, do níž bylo zařazeno 113 pacientů léčených cetuxibamem a panitumumabem. Mutace BRAF se zde ukázala jako silný prediktivní faktor. „Čekáme nyní na algoritmus, který by vyšetřování těchto markerů upřesnil.

Podobně jsme již zvyklí postupovat u karcinomu prsu, kde již nyní využíváme několik prediktivních faktorů,“ řekl MUDr. Kubala. ,,Jistě to povede ke zvýšení nákladů, tato investice se však bude vracet v lepším efektu terapie. Budeme pak léčit jedinečný nádor jedinečného pacienta,“ dodal. Přes veškeré nové možnosti farmakoterapie by se podle něj nemělo zapomínat na chirurgickou léčbu nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem.

„Z chirurgického zákroku má část těchto pacientů opravdu výrazný prospěch. Jde především o resekci jaterních a plicních metastáz. V České republice je k chirurgické léčbě indikováno jen asi sedm procent těchto nemocných, což je výrazně méně než v západoevropských zemích,“ řekl MUDr. Kubala.

Panitumumab v klinické praxi

Posledním mluvčím tohoto symposia byl doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., vedoucí Radioterapeutického a onkologického oddělení FN Plzeň. Ve své prezentaci shrnul výsledky dvou studií fáze III, jež se zaměřily na účinek panitumumabu v kombinaci s režimy FOLFOX a FOLFIRI v první i druhé linii léčby.

První byla studie panitumumab s FOLFIRI vs. FOLFIRI ve 2. linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Panitumumab v kombinaci s FOLFIRI signifikantně prodloužil PFS ve srovnání se samotným FOLFIRI ve 2. linii léčby pacientů s mCRC s wild‑type K‑ras (35 % vs. 10 %). Celkové přežití bylo prodlouženo u pacientů s wild‑type K‑ras v rameni panitumumab + FOLFIRI (medián 14,5 vs. 12,5 mo; HR = 0,85, p = 0,12). Nebyl podán důkaz benefitu léčby panitumumabem u pacientů s mutací genu K‑ras. Při podání s FOLFIRI byl panitumumab velmi době tolerován.

Další průkaznou studií byla studie v první linii léčby mCRC (PRIME), která porovnávala panitumumab s FOLFOX4 vs. FOLFOX4 v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem.

U pacientů s nemutovaným K‑ras panitumumab přidaný k FOLFOX signifikantně prodloužil přežití bez progrese (medián 9,6 vs. 8,0 m; HR = 0,80, p = 0,02). Celková léčebná odpověď se zlepšila u pacientů s wild‑type K‑ras nádory (55 % vs. 48 %). Interim overall survival byl prodloužen u pacientů s wild‑type K‑ras nádory (medián NE vs. 18,8 m; HR = 0,83, p = 0,16).

Pro robustnější data je nutné delší sledování nemocných. Panitumumab byl v kombinaci s FOLFOX opět dobře tolerován „Přidání panitumumabu vedlo k podobnému závěru – u pacientů s nemutovaným K‑ras došlo k významnému zvýšení počtu léčebných odpovědí a k výraznému prodloužení doby do progrese onemocnění.

U pacientů s mutací K‑ras tento efekt nenastává,“ řekl doc. Fínek. „Ve srovnání s cetuximabem ve stejném léčebném postavení panitumumab prokázal také svoji závislost na typu genu K‑ras, jeho efekt je však méně závislý na jiných prediktorech, jako je epiregulin, amphiregulin či BRAF,“ dodal.

Bude podle něj zajímavé sledovat další vývoj, až studie anti‑EGFR terapie přejdou k adjuvantní léčbě, kde je zatím u kolorektálního karcinomu pole pro biologickou léčbu zcela volné. „Role anti‑EGFR terapie je již dnes nezpochybnitelná a bude mít ještě větší význam, až se naučíme lépe pracovat s jednotlivými prediktivními markery,“ řekl.

Docent Fínek také na závěr předpověděl, že nejspíš dojde ke změně procesu, jenž předchází vstupu nových léků na trh. „Možná bude v budoucnosti zcela jiné i testování nových přípravků. Pokud přípravek ukáže svoji účinnost ve II. fázi klinického zkoušení, bude používán u řady nemocných a teprve sekundárně dojde k identifikaci té skupiny pacientů, která z jeho podávání bude mít prospěch. V podstatě by tak odpadla fáze tři a byla by nahrazena postregistrační studií.“

Zdroj: Medical Tribune