Přichází antidiabetikum s komplexními účinky

Jak připomněla ředitelka českého zastoupení společnosti Novo Nordisk Ing. Daniela Whiteová, EMA schválila užívání liraglutidu v klinické praxi již v loňském roce, počátkem letošního roku následovalo také souhlasné stanovisko amerického regulačního úřadu (FDA). Liraglutid byl postupně uveden na evropský i americký trh a od prvního srpna ho mají možnost používat také čeští lékaři díky tomu, že získal základní i zvýšenou úhradu. "Z evropských zemí již zaznívají pozitivní zkušenosti s léčbou liraglutidem u mnoha tisíc pacientů, první pozitivní ohlasy máme také po podání přípravku Victoza u českých diabetiků," říká úvodem Daniela Whiteová.

Inkretiny v léčbě diabetu 2. typu

Následně vystoupil první z řečníků. Byl jím profesor Baptist Gallwitz z Medizinische Klinik IV Universitätsklinikum v Tübingenu, jenž coby člen výboru Německé diabetologické společnosti spolupracoval na přípravě doporučení pro léčbu diabetu 2. typu a který má současně bohaté zkušenosti s používáním analog GLP-1. Nepřekvapí proto, že se ve své přednášce věnoval roli inkretinů v léčbě pacientů s DM2. Prof. Gallwitz připomněl, že hlavním problémem diabetiků 2. typu je postupné snižování funkce beta-buněk pankreatu, jehož výsledkem je zhoršování glykemické kontroly a zvyšování jejich kardiovaskulárního rizika.

Dosavadní výzkum navíc ukázal, že při progresivním zhoršování funkce beta-buněk pankreatu u pacientů s DM2 hraje zásadní roli porucha inkretinového metabolismu. U těchto nemocných dochází ke snížení sekrece inkretinového hormonu GLP-1 (glucagon-like peptid 1), který je zodpovědný za 60 % inkretinového efektu a má na organismus mnoho pozitivních účinků. U diabetiků 2. typu je koncentrace GLP-1 v organismu snížena, a tudíž se jeho pozitivní účinky v rámci glukózové homeostázy nemohou dostatečně projevit (při zvýšené glykémii způsobuje zvýšenou produkci inzulinu a naopak snižuje sekreci glukagonu).

Podle experimentálních prací má GLP-1 také přímý ochranný vliv na beta-buňky pankreatu (zpomaluje jejich apoptózu, vyvolává přeměnu pankreatických cévních buněk v beta-buňky a způsobuje proliferaci stávajících beta-buněk). Centrálními mechanismy ovlivňuje také chuť k jídlu - zvyšuje pocit sytosti a snižuje kalorický příjem, což vede k antiobezitickému účinku.

GLP-1 také snižuje systolický krevní tlak a má natriuretický efekt. GLP-1 má vzhledem ke své polypeptidové struktuře velmi krátký plazmatický poločas (rychlá metabolizace pomoci enzymu DPP-4, dipeptidyl peptidázy IV), což komplikuje jeho terapeutické využití. Proto výzkumníci hledali vhodný analog GLP-1 s příznivějšími farmakokinetickými vlastnostmi nebo přípravek, který blokuje působení tohoto enzymu a tím prodlužuje účinnost nativního GLP-1. Do první skupiny inkretinových analog dnes řadíme liraglutid či exenatid, mezi inhibitory DPP-4 pak sitagliptin, vildagliptin či saxagliptin.

Prof. Gallwitz se věnoval zvláště výhodám, jež přináší podání liraglutidu v porovnání s ostatními inkretiny nebo dalšími antidiabetiky. "Pokud se srovnávají skupiny inkretinových mimetik s inhibitory DPP-4, lze shrnout, že podání mimetik vede k větší koncentraci GLP-1 než u inhibitorů DPP-4, což se odrazí ve výraznějším snížení HbA1C (1,0-1,5 % vs. 0,5-1,0 %), které je navíc dlouhodobé.

Inkretinová mimetika rovněž zpomalují vyprazdňování žaludku, vedou tak k většímu pocitu sytosti, a tyto mechanismy se následně podílejí na redukci hmotnosti, která je větší než při podání inhibitorů DPP-4," uvedl prof. Gallwitz. Rozdíly však existují i mezi samotnými agonisty GLP-1. Exenatid je totožný s lidským GLP-1 pouze z 53 %, zatímco molekula liraglutidu dosahuje 97% shody. S tím souvisí také nižší počet pacientů s protilátkami proti molekule daného analoga (8,6 % u liraglutidu vs. 43 % u exenatidu).

V závěru svého vystoupení seznámil prof. Gallwitz účastníky symposia s dvěma kasuistikami pacientů užívajících liraglutid, ale ještě předtím připomenul obecné indikace nasazení agonistů GLP-1. Ty jsou doporučovány pro léčbu diabetiků 2. typu, u nichž se podáním samotného metforminu nebo sulfonylurey nedaří dosáhnout uspokojivé kompenzace diabetu, zvláště v případech, kdy se jedná o nemocné s častými hypoglykémiemi nebo rizikem jejich vzniku, kteří jsou současně obézní nebo mají metabolický syndrom. Agonisty GLP-1 lze zvažovat také v situaci, kdy diabetik 2. typu nemůže z nějakého důvodu (riziko hypoglykémie, přibírání na váze atd., nutnost jednoduchého terapeutického režimu) užívat inzulin.

Klinický program LEAD

V další přednášce prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc., z Centra diabetologie pražského IKEM shrnula výsledky programu klinických studií LEAD. "Celkem bylo během tohoto programu provedeno šest klinických studií. To představuje více než 5 000 pacientů, kteří užívali liraglutid jak v monoterapii, tak v dvojkombinaci s metforminem nebo thiazolidindionem či v trojkombinaci s metforminem a thiazolidindiony či metforminem a sulfonylureou.

Studie LEAD 6 ještě porovnávala přidání liraglutidu vs. exenatidu k metforminu a/nebo sulfonyluree. Mimo program studie LEAD byla provedena head to head studie srovnávající účinek liraglutidu se sitagliptiem v obou případech přidaným k metforminu. Lze tedy souhrnně říci, že bohatý výzkumný program LEAD nabízí data srovnávající účinek liraglutidu s deriváty sulfonylurey, dále s rosiglitazonem, inzulinem glarginem, exenatidem a sitagliptinem," vypočítává prof. Pelikánová.

Účinnost liraglutidu byla zkoumána v různých klinických situacích a v různých terapeutických režimech, nicméně v další části přednášky se prof. Pelikánová soustředila na působení liraglutidu na metabolismus glukózy a ovlivnění hmotnosti.

Demonstrovala, že liraglutid vykazoval ve všech studiích větší redukci glykovaného hemoglobinu než aktivní komparátory v jednotlivých studiích LEAD, a to jak v dávce 1,2 mg, tak 1,8 mg. "Dále se ukázalo se, že nejvyšší účinnost liraglutidu je pozorována u osob s relativně nejvyšším C peptidem a pokles glykovaného hemoglobinu je nezávislý na snížení hmotnosti.

Použití liraglutidu bylo navíc ve srovnání s ostatními komparátory spojeno s nejvyšším procentem dosažení cílových hodnot glykovaného hemoglobinu," říká prof. Pelikánová. Kromě samotné úspěšnosti dosahování cílových hodnot HbA1C je také důležité, že vliv na snížení glykovaného hemoglobinu přetrvává již více než dva roky.

Tyto výsledky jsou důsledkem pozitivního působení liraglutidu na zvýšení syntézy a sekrece inzulinu i proliferace beta-buněk, dále na snížení jejich apoptózy, potlačení sekrece glukagonu a glukoneogeneze v játrech. "Navíc se zdá, že působení GLP-1 v mozku má přímý vliv jak na sekreci inzulinu v pankreatu, tak účinek v periferních tkáních a produkci glukózy v játrech. Působení GLP-1 v nucleus paraventricularis navíc ovlivňuje příjem potravy a chuť k jídlu. Tato zjištění vyplývají z experimentálních studií na zvířatech," upozorňuje prof. Pelikánová.

Co se týká sledování vlivu na hmotnost ve všech šesti studiích programu LEAD, je patrné, že pouze pacienti užívající liraglutid nebo exenatid dosahovali váhových úbytků. "Možnost dosahování poklesu hmotnosti při podání liraglutidu považuji v současné době, kdy máme v oblasti antiobezitik k dispozici pouze orlistat, za velmi prospěšnou," komentuje prof. Pelikánová. Podle ní je obzvlášť důležité, že efekt na hmotnost není u liraglutidu jen krátkodobým výkyvem, ale přetrvává i po několikaletém sledování. "Z výsledků studie LEAD 3 vidíme, že tento pozitivní účinek je stabilní i po dvou letech," upozornila prof. Pelikánová.

Mechanismus, jakým liraglutid působí na tělesnou hmotnost, je opět multimodální. V gastrointestinálním traktu zpomaluje vyprazdňování žaludku a snižuje sekreci kyseliny chlorovodíkové. Zároveň také reguluje příjem potravy a navození pocitu sytosti na centrální úrovni.

Mezi nežádoucími účinky této léčby se udává nausea. "Samozřejmě se nabízí otázka, zda pacienti nehubnou prostě proto, že je jim špatně. Svůj vliv to mít může, ale určitě nebude dominantní. Nausea se vyskytuje hlavně na začátku léčby, po osmi až dvanácti týdnech terapie ji udávají pouze 4 % pacientů, což je méně než u těch nemocných, kteří dostávali exenatid. Máme data o tom, že hmotnostní úbytky při léčbě liraglutidem jsou stejné u osob, které nauseu neměly," řekla prof. Pelikánová.

V závěru své prezentace se zaměřila na sdružené cílové ukazatele. Prvním takovým kompozitním cílem je HbA1C méně než 5,3 % (dle IFCC) a stav bez přibývání hmotnosti a bez potvrzené hypoglykémie. Těchto tří klinicky důležitých parametrů se podařilo dosáhnout 39 % pacientů při dávkování liraglutidu 1,8 mg, při dávce 1,2 mg pak 32 procentům. "V tomto hodnocení liraglutid opět dopadl nejlépe. Šance, že takového výsledku dosáhneme, je dvakrát až desetkrát vyšší než u jiné farmakoterapie, záleží na zvoleném komparátoru," říká prof. Pelikánová.

Druhý sdružený cílový ukazatel tvoří opět HbA1C méně než 5,3 % (dle IFCC) a absence přibývání hmotnosti, třetím parametrem je zde systolický krevní tlak pod 130 mm Hg. Tohoto kompozitního cíle dosáhlo 25 % pacientů léčených liraglutidem ve vyšší dávce a 21 % u dávky nižší. "I tady je naše šance u liraglutidu dvakrát až jedenáctkrát vyšší než u ostatních komparátorů," shrnula prof. Pelikánová s tím, že

Pokračování na str. 6

v liraglutidu na trh přichází lék, který má dostatek dat k tomu, aby jej lékaři bez obav zařadili do svého farmakoterapeutického armamentaria.

Pro praxi je důležitá nejen účinnost, ale i bezpečnost

Jakkoli dopadlo testování liraglutidu v programu LEAD velmi dobře, obecně lze říci, že výsledky klinických studií jsou jedna věc, nicméně použitelnost léku v samotné praxi do velké míry determinuje nejen účinnost vlastního přípravku, ale také přítomnost nežádoucích účinků. Ty v současnosti také nabývají na významu v souvislosti s registračním řízením daného léku.

A právě o bezpečnosti liraglutidu hovořil ve své přednášce prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., z Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole.

Jedním z nejobávanějších nežádoucích účinků v diabetologii je vznik závažných hypoglykémií. Inkretiny obecně platí za léky, které jsou v tomto ohledu velmi bezpečné, a nejinak je tomu u liraglutidu, jehož riziko vzniku hypoglykémie je na úrovni placeba.

"V celém programu LEAD dokonce nebyly zaznamenány závažné hypoglykémie u žádného pacienta užívajícího liraglutid. V případě nezávažných hypoglykemických příhod nebyly zjištěny statistické rozdíly jak ve srovnání s inzulinem glarginem, tak s placebem. Ještě zajímavější je, že při přímém porovnání dvou analog GLP-1 ve studii LEAD 6, liraglutidu a exenatidu, byl při sledování méně nezávažných hypoglykémií zaznamenán statistický rozdíl, a to ve prospěch liraglutidu. Pravděpodobné vysvětlení bude v rozdílné farmakokinetice obou přípravků," upřesňuje prof. Kvapil.

Dalším nežádoucím účinkem, který je s podáním liraglutidu zvláště v jeho počátcích spojován, je vznik nausey. Překvapivé však je, že i přesto z důvodu udávané nevolnosti ukončilo léčbu liraglutidem ve studiích LEAD jen velmi malé procento pacientů.

Jedním z vysvětlení může být rychlost a míra adaptace na tento jev, kdy se během několika málo týdnů dostává výskyt nausey po podání liraglutidu na úroveň blízkou standardní léčbě. "Zajímavé je, že zde opět nacházíme v porovnání s exenatidem statistické rozdíly ve prospěch liraglutidu. Vyšší výskyt nevolností po podání exenatidu pravděpodobně opět souvisí s větším kolísáním jeho plazmatických koncentrací," říká prof. Kvapil.

Dalším potenciálně velmi nepříjemným nežádoucím účinkem, o němž se hovořilo záhy po uvedení exenatidu na trh, je riziko vzniku pankreatitidy. V této souvislosti je dobré připomenout, že riziko vzniku akutní pankreatitidy a nemocí biliárního traktu je u pacientů s diabetem 2. typu obecně vyšší. Z analýzy rozsáhlé databáze komerčního pojištění v USA vyplývá, že pacienti s diabetem 2. typu mají v porovnání s obecnou populací 2,8krát vyšší riziko vzniku akutní pankreatitidy.

"Při posuzování rizika vzniku akutní pankreatitidy ve studiích LEAD bylo sice zaznamenáno numerické zvýšení případů této příhody, ale na druhou stranu incidence akutní pankreatitidy u osob léčených liraglutidem je ještě pod očekávanou incidencí u osob s diabetem 2. typu. Navíc počet případů akutní pankreatitidy byl tak malý, že nelze mezi podáním liraglutidu a vznikem akutní pankreatitidy potvrdit kauzální souvislost," vysvětluje prof. Kvapil.

Diskutovaným rizikem spojovaným s podáváním liraglutidu byl také vznik medulárního karcinomu štítné žlázy. Podezření vzniklo na základě preklinických dat získaných při pokusech s hlodavci. U nich se ukázalo, že po aktivaci GLP-1 receptoru dochází mimo jiné k proliferaci C buněk štítné žlázy produkujících kalcitonin, což v ojedinělých případech vedlo ke vzniku karcinomu.

Doplňující studie však ukázaly, že ani vysoké dávky liraglutidu podané primátům po dobu 87 týdnů k hyperplazii C buněk nevedou. Vysvětlení je v nepřítomnosti receptorů pro GLP-1 v C buňkách štítné žlázy primátů i lidí. K vyvrácení podezření na riziko vzniku medulárního karcinomu štítné žlázy mohou sloužit také křivky koncentrace kalcitoninu. Jak v liraglutidové větvi, tak u aktivního komparátoru, ale i u placeba byly téměř shodné a hluboko pod horním limitem normy.

"Lze tedy uzavřít, že není důkaz podporující tezi, že agonisté receptoru pro GLP-1 zvyšují riziko vzniku karcinomu z C buněk štítné žlázy u lidí," shrnuje prof. Kvapil a dodává, že naopak existují důkazy, že podání liraglutidu je bezpečné i u osob s chronickou renální insuficiencí a je spojeno s tvorbou jen minimálního množství protilátek. Jejich nález neovlivňoval efektivitu ve vztahu ke snížení glykovaného hemoglobinu a nevedl k nežádoucím účinkům.

Kardiovaskulární účinky GLP-1

V další přednášce se prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze věnoval kardiovaskulárním účinkům GLP-1. Připomněl, že účinky GLP-1 terapie mohou být komplexnější, než si odborníci zpočátku mysleli. Kromě zacílení na ovlivnění kontroly glykémie diabetiků se diskutuje také o přímých účincích GLP-1 na myokard a účincích zprostředkovaných vlivem na celkovou glukoregulaci. Zvažují se i nepřímé dopady celkových změn v oblasti příjmu potravy a ovlivnění hmotnosti, dále dopady na změny krevního tlaku, tonu cév (vasodilatace) a exkrece natria a vody.

"I když pro pozitivní kardiovaskulární účinky GLP-1 existují zatím pouze experimentální data, většina z nich je velmi slibná. Ukázalo se totiž, že receptor pro GLP-1 je přítomný také na kardiomyocytech, endokardu, endoteliálních buňkách a buňkách hladných svalů koronární mikrovaskularizace," upozorňuje prof. Linhart.

Skutečnost, že tento receptor má i svou biologickou funkci, dokazuje například model myší, u nichž se podařilo receptor pro GLP-1 na myokardu eliminovat. Důsledkem je, že se u těchto zvířat vyvíjí hypertrofie levé komory a diastolická dysfunkce.

"Je dobré si připomenout, že receptor není jediným místem, kde GLP-1 působí, a že i jeho aktivní metabolit - GLP-1 (9-36) NH2 - zprostředkovává přímým nereceptorovým působením některé účinky na myokard," upozorňuje prof. Linhart. Patří k nim vasodilatace nebo zotavení neischemicky poškozeného myokardu. Tyto účinky jsou však ovlivňovány inhibicí DPP-4, zatímco aktivace receptoru pro GLP-1 zvyšuje vychytávání glukózy i kontraktilitu a vede k ischemickému preconditioningu.

Dalším možným terapeutickým cílem je inzulinová rezistence myokardu, která je zkoumána na modelu dilatační kardiomyopatie (DKMP). "Podání rekombinantního GLP-1 experimentálním zvířatům s uměle navozenou DKMP pak vede ke zlepšenému přežívání oproti kontrolní skupině."

Velmi nadějné poznatky jsou také ve výzkumu dopadů podání GLP-1 na ischemický myokard. "Z experimentu s ischemickým myokardem u prasečího modelu vyplývá, že po podání GLP-1 dochází k ovlivnění rozsahu metabolického poškození myokardu, i když velikost infarktového ložiska ovlivněna nebyla.

Zajímavým cílem by tak mohlo být ischemicko-reperfuzní poškození myokardu při nekompletní okluzi věnčitých tepen. Ukazuje se, že podání GLP-1 spolu s antagonizací DPP-4 vede k tomu, že se dokonce zmenší rozsah infarktu myokardu experimentálních zvířat." Za tímto působením stojí metabolické účinky GLP-1 v ischemickém srdci, včetně zvýšení utilizace glukózy myokardem.

"Existují již také první zkušenosti s kardiovaskulárními účinky GLP-1 z klinické praxe, konkrétně ze studie s pacienty po infarktu myokardu s ejekční frakcí menší než 40 procent. U těchto rizikových nemocných zmenšilo podání GLP-1 postižení kinetiky myokardu a příznivě ovlivnilo i jejich ejekční frakci. Tyto první klinické zkušenosti jsou slibné, nicméně vyžadují další ověření a ujasnění účinků GLP-1 v širších klinických studiích s podáním analog GLP-1," uvedl prof. Linhart.

Na rozdíl od těchto účinků, které ještě budou vyžadovat potvrzení ve velkých klinických studiích, efekt liraglutidu na redukci krevního tlaku byl prokázán již ve studiích LEAD. Toto snížení tlaku po podání liraglutidu bylo poměrně výrazné a hlavně setrvalé.

Vysvětlení tohoto účinku bude pravděpodobně souviset se zvýšenou exkrecí natria, zvýšenou diurézou a zlepšenou vasodilatací po podání GLP-1. Studie LEAD také prokázaly, že liraglutid snižuje LDL cholesterol a triglyceridy. "Zdá se tedy, že máme po čase k dispozici antidiabetikum, které bude působit komplexně také na kardiovaskulární systém," uzavřel prof. Linhart.

Zda se tyto předpoklady naplní, ukáží až další klinické studie. Jednou z nich může být právě zahájená studie LEADER, která se chystá randomizovat přibližně 9 000 diabetiků 2. typu. Po dobu minimálně 3,5 roku v ní bude ke standardní léčbě přidáván buď liraglutid, nebo placebo a posuzován bude vliv liraglutidu na klasické kardiovaskulární cíle, úmrtí, infarkty myokardu, CMP a další.

___________________________________________

Na závěr symposia věnovaného uvedení liraglutidu na český trh, moderovaném prof. Kvapilem, byl prostor pro zajímavou diskusi. Jeden z dotazů se týkal např. úhrady jehel a proužků do glukometru při léčbě liraglutidem. "V případě předepisování jehel platí stejné podmínky jako při léčbě inzulinem, hrazeno je tedy 100 jehel za rok, odpovídá prof. Pelikánová a dodává: "Jelikož je terapie inkretinovými mimetiky z pohledu rizika vzniku glykémie velmi bezpečná, nevyžaduje pravidelné monitorování glykémie. Proto se při léčbě liraglutidem počítá s úhradou pouze 100 proužků do glukometru za rok."

Zdroj: Medical Tribune