Přímá antivirotika proti HCV již brzy v první linii léčby

Nástup nových, přímo působících antivirotik do léčby chronické virové hepatitidy C byl před dvěma lety zásadním zlomem spojujícím infekční lékařství a hepatologii. Jak už to v podobných případech bývá, nové léky byly zpočátku vyhrazeny pro pacienty, kteří již předtím bez úspěchu podstoupili dosud používanou léčbu založenou na kombinaci pegylovaného interferonu alfa a ribavirinu. Nyní se zdá, že již brzy budou mít lékaři možnost nasadit trojkombinační léčbu s přímo působícími antivirotiky také dosud neléčeným pacientům s HCV infekcí.

Chronická virová hepatitida C (HCV) je hlavní příčinou hepatocelulárního karcinomu a jaterní cirhózy, která je při chronické hepatitidě C nejčastější indikací transplantace jater. Před zavedením přímo působících antivirotik do praxe bylo od roku 2002 standardem léčby těchto nemocných podání kombinace pegylovaného interferonu alfa (Peg‑IFN) a ribavirinu (RBV), která u většiny nemocných trvala 48 týdnů. Úspěšnost takové léčby však nebyla optimální, dosáhnout setrvalé virologické odpovědi (tj. kompletní eradikace viru z organismu) se v tomto případě dařilo pouze u přibližně poloviny nemocných. „Když uvážíme, že ročně je diagnostikováno několik stovek nových pacientů, tak se dá říci, že jsme si za posledních deset let v důsledku této nedostatečně účinné léčby vygenerovali několik set neúspěšně léčených pacientů. Dosud jim nezbývalo než dvojkombinační léčbu opakovat s vědomím, že úspěšnost další terapie klesá až k dvaceti procentům, popřípadě čekat, až se do klinické praxe dostanou nová, účinnější antivirotika,“ vysvětluje MUDr. Jan Šperl, CSc., z Kliniky hepatogastroenterologie pražského IKEM.

Virová hepatitida C představuje stále významný zdravotní problém na celém světě. Virem je podle současných odhadů celosvětově infikováno kolem 170 milionů osob. A kolika nemocných se problematika chronické hepatitidy C týká v ČR? Podle epidemiologických údajů se hepatitida C vyskytuje asi u 0,2 % české populace, přičemž ročně přibývá asi 800 nových případů. Největší podíl na tomto počtu mají intravenózní uživatelé drog. S přihlédnutím k relativně nízké účinnosti dosud používané léčby založené na pegylovaném interferonu a ribavirinu a k tomu, že část nemocných stále není diagnostikována, se podle odborníků dá odhadnout, že u nás touto chorobou reálně trpí možná až 50 000 pacientů. Většina z nich o nemoci neví, protože infekce může dlouhou dobu probíhat asymptomaticky, potíže se objeví až při významnějším jaterním postižení.

Závažnost této diagnózy spočívá mimo jiné v tom, že u 30 % infikovaných se časem vyvine jaterní cirhóza, která se dále může komplikovat jaterním selháním a vznikem hepatocelulárního karcinomu.

Objev přímo působících antivirotik byl přelomový

Naději na lepší léčebnou odpověď pro mnoho nemocných s hepatitidou C přinesl rok 2011, kdy byla v USA a v Evropě registrována dvě nová přímo působící antivirotika, tzv. proteázové inhibitory (boceprevir a telaprevir). Klinické studie s přímo působícími antivirotiky totiž prokázaly, že jejich přidáním k dvojkombinaci Peg‑IFN a RBV se zvýší počet setrvalých virologických odpovědí u dosud neléčených nemocných (tzv. naivní pacienti) na 70 až 80 %. Výrazné zvýšení léčebné odpovědi bylo prokázáno také u pacientů v opakované léčbě, u nichž se šance na vyléčení po přidání proteázového inhibitoru ke stávající dvojkombinační léčbě přibližně ztrojnásobila, přitom při původní dvojkombinační léčbě se dosažení setrvalé virologické odpovědi dařilo pouze cca v 21 % případů. Přidáním bocepreviru do kombinace zvýšilo úspěšnost terapie při opakované léčbě až na 66 %.

Až dosud však byla v ČR úhrada přímo působících antivirotik vyhrazena pouze pro pacienty, u nichž selhala předchozí terapie. Brzy by však z účinnější trojkombinační léčby mohli standardně profitovat i dosud neléčení pacienti s chronickou virovou hepatitidou C s genotypem 1. Čeká se jen na uzavření správního řízení vedeného Státním úřadem pro kontrolu léčiv (SÚKL), ke kterému by podle neoficiálních informací mohlo dojít během několika týdnů, a následnou dohodu se zdravotními pojišťovnami.

Pacienti v první linii se mohou těšit na zkrácenou léčbu a vyšší účinnost

Výhodou podání trojkombinační léčby v první linii je možnost zkrátit protivirovou terapii až téměř na polovinu původní doby podání, tedy možnost ukončit léčbu v 24. nebo 28. týdnu, a to za předpokladu, že u dosud neléčených nemocných s nízkým stupněm jaterního poškození není již v 8. týdnu podání trojkombinace boceprevir/Peg‑IFN/RBV detekována HCV RNA. U pacientů s nízkým stupněm jaterního poškození, tedy včas diagnostikovaných, lze zkrácený režim použít až v 60 %. Současně také platí, že pokud naivní pacienti v 8. týdnu léčby dosáhli negativní virémie (tedy rychlé virologické odpovědi), byla úspěšnost léčby při tomto zkráceném terapeutickém režimu až 96 %.

Na druhou stranu existují data, která naznačují nedostatečnou účinnost této terapie u vybraných nemocných. Jestliže se ve 12. týdnu podání trojkombinace boceprevir/Peg‑IFN/RBV nepodaří snížit virémii pod 100 jednotek na mililitr, je velká pravděpodobnost, že pacient z terapie nebude profitovat, a proto se doporučuje její ukončení. Novější data dokládají, že podobnou prognostickou hodnotu má také nález více než 1 000 jednotek na mililitr v 8. týdnu léčbu. „U pacientů s opakovanou terapií dochází k selhávání trojkombinační léčby a následnému ukončení přibližně ve 30 % případů, i když přesný počet se odvíjí od spektra pacientů v daném centru a může se trochu lišit. V IKEM máme např. v péči více nemocných s cirhózou, kteří obecně na léčbu odpovídají hůře než pacienti s lehčím jaterním postižením, takže tomu odpovídá i poněkud vyšší četnost selhání léčby. Na druhou stranu je potřeba připomenout, že obrovským benefitem léčby hepatitidy C je nejen zpomalení progrese dalšího jaterního poškození, ale u pacientů s cirhózou především zabránění riziku hepatocelulárního karcinomu. Karcinogenní potenciál infekce HCV je enormní a roste s dobou jejího trvání. Dnes už víme, že po 15 letech mají nemocní s biopticky verifikovanou cirhózou přibližně 50% pravděpodobnost vzniku hepatocelulárního karcinomu, naopak při vyléčení hepatitidy C se toto riziko snižuje na cca 5 %,“ vysvětluje MUDr. Soňa Fraňková z Kliniky hepatogastroenterologie pražského IKEM.

Prediktivní faktory pomohou s výběrem terapie

V souvislosti s chystaným uvolněním trojkombinační léčby do první linie není bez zajímavosti, že opakovanou protivirovou léčbu nyní podstupují spíše starší pacienti s cirhózou, kteří četné nežádoucí účinky této terapie snášejí mnohem hůře. Většinou musejí léky užívat celých 48 týdnů, a i když se v porovnání s léčbou Peg‑IFN a RBV účinnost při trojkombinační léčbě v opakovaném podání zvýšila trojnásobně, stále zůstává velká skupina nemocných se špatnou léčebnou odpovědí.

A u koho tedy trojkombinační léčbu nově zvažovat? Z medicínského hlediska je podle odborníků trojkombinace indikována u všech naivních pacientů, protože existují důkazy o tom, že z této léčby profitují. Výjimku tvoří nemocní s jednoznačnou kontraindikací podání proteázového inhibitoru, při jejichž podávání mohou být např. významné lékové interakce. I po schválení SÚKL a dohodě se zdravotními pojišťovnami lze očekávat, že celkový počet pacientů léčených trojkombinací antivirotik bude limitován. Podle předběžných odhadů by se mohlo jednat o 300 až 400 pacientů.

Orientaci při rozhodování o nasazení konkrétní kombinace antivirotik mohou napomoci i prediktivní faktory, které mohou předpovědět dobrou léčebnou odpověď ještě před nasazením léčby. Patří mezi ně skupina tzv. příznivých genetických prediktorů. Ví se totiž, že polymorfismus genu kódujícího jeden z interferonů typu lambda 3 (IL28B) má vztah k průběhu HCV infekce a především k účinku protivirové léčby. V oblasti genu IL28B bylo dosud identifikováno několik polymorfismů s úzkým vztahem k nejrůznějším parametrům HCV infekce. Polymorfismus s označením rs12979860 genu IL28B je však považován za nejpřesnější prediktivní faktor účinku léčby antivirové léčby. „U genotypu CC tohoto polymorfismu se i dvojkombinační terapií vyléčí až 80 % nemocných, u genotypu CT dosáhneme setrvalé virologické odpovědi u zhruba 50 % nemocných a při nepříznivé genetické variantě TT se dvojkombinací vyléčí pouze 20 % pacientů,“ doplňuje MUDr. Fraňková s tím, že toto genetické testování je v praxi k dispozici a hradí je i zdravotní pojišťovny.

Dalšími prediktivními faktory virologické odpovědi jsou věk pacienta (horší prognóza u osob starších 40 let), koncentrace viru v krvi (čím více, tím hůře) a stupeň jaterního postižení. „Zkušenosti říkají, že z cirhotiků se pomocí dvojkombinační terapie bohužel vyléčí pouze 10 % pacientů,“ dodává MUDr. Fraňková. Po nasazení léčby je možné se lépe orientovat ještě podle virologické odpovědi v prvních týdnech podání antivirotik. Nález negativní HCV RNA po 4. týdnu léčby má 95% pozitivní prediktivní hodnotu, že u pacienta při léčbě dvojkombinací dojde po 48 týdnech k setrvalé virologické odpovědi.

Vývoj antivirotik půjde ještě dál

I když příchod přímých antivirotik přinesl podstatné zvýšení účinnosti léčby, compliance a adherenci k této léčbě v praxi může snižovat výskyt nežádoucích účinků a komplikací. Proto dál probíhá extenzivní výzkum nových přípravků s cílem vyvinout léčbu, která nebude založena na interferonu. Některá nová antivirotika již získala registraci lékových agentur (jejich vysoká cena je ovšem zatím v našich podmínkách limitací v jejich větší preskripci), jiná jsou stále ještě v klinickém testování nebo ve schvalovacím řízení a na své uvedení na trh teprve čekají. „Trojkombinace se, doufejme, brzy stane i u nás standardem. Naopak úplně poslední výdobytky lékového výzkumu si musíme prozatím vyhradit pro ty nejobtížněji léčitelné pacienty,“ vysvětluje MUDr. Šperl.

Objevující se nové terapeutické možnosti staví do popředí také větší důraz na časnou diagnostiku pacientů s HCV infekcí. Podle odborníků čísla o prevalenci, která máme k dispozici, zcela neodrážejí skutečné počty nemocných s hepatitidou C. Část z nich totiž není diagnostikována a léčena. Pro zvýšení záchytu nemocných s HCV infekcí je proto velmi důležitá spolupráce mezi specialisty hepatology a lékaři v terénu. Ti mohou časné diagnostice velmi pomoci. U osob, u nichž je podezření, že byly někdy v průběhu života viru exponovány, je proto namístě provést vyšetření anti‑HCV protilátek. Jedná se zejména o osoby s anamnézou injekční aplikace drog, dále do rizikové skupiny patří příjemci krevních derivátů před rokem 1992 či hemofilici léčení před rokem 1987, osoby s anamnézou hemodialýzy, osoby s elevací aminotransferáz, HIV pozitivní osoby, zdravotníci a další osoby s anamnézou poranění injekční jehlou či sexuální partneři HCV pozitivního pacienta. „Pokud jsou u osoby z rizikových skupin zjištěny anti‑HCV protilátky, měl by ji lékař odeslat do centra, kde mají s léčbou virových hepatitid zkušenosti,“ uzavírá MUDr. Fraňková.

Zdroj: Medical Tribune