Přinese inhibice IL‑23 revoluci v léčbě psoriázy?

6 minut čtení 31. 5. 2019 kol Vyšlo v titulu Derma Tribune

Psoriáza je chronické recidivující autoimunitní onemocnění kůže postihující dvě až tři procenta populace. Až polovina pacientů trpí poškozením nehtových plotének a u řady nemocných se objeví psoriatická artritida (PsA), která se ve většině případů projevuje až v průběhu kožní manifestace. Toto onemocnění může být provázeno řadou systémových chorob, k nejčastějším patří metabolický syndrom (obezita, diabetes mellitus, dyslipidémie a hypertenze), kardiovaskulární onemocnění, Crohnova choroba, deprese a malignity.

Klíčovou roli zde sehrávají T lymfocyty, které produkují řadu cytokinů, zejména profilu Th1, včetně TNFα (tumor necrosis factor α). Poslední vývoj pak jednoznačně prokázal důležitou úlohu buněk Th17 a jejich interleukinu IL‑23. I díky tomuto objevu doznala léčba psoriázy v posledních letech zásadního pokroku a jak uvedl prof. Kristian Reich, Georg‑August University, Göttingen, Německo, právě poznatky z patofyziologie onemocnění vedly k expanzi cílených cytokinových terapií.

„V současné době existuje takové množství terapeutických možností, že se stává obtížným vše sledovat. Svět léčby psoriázy se rozšiřuje a stává se stále větší výzvou,“ uvedl svoji přednášku s tím, že vstup biologické léčby jednoznačně znamená revoluci v léčbě psoriázy.

Vývoj biologické léčby psoriázy:

Anti‑TNF:

2004 – etanercept

2006 – infliximab

2008 – adalimumab

Anti‑interleukinová terapie cílená na IL‑12, IL‑23 a IL‑17:

2009 – ustekinumab (anti‑IL‑12/IL‑23)

2015 – sekukinumab (anti‑IL‑17)

2016 – ixekizumab (anti‑IL‑17)

2017 – b rodalumab (anti‑IL‑17R) guselkumab (anti‑IL‑23)

2018 – tildrakizumab (anti‑IL‑23)

2019 – risankizumab (anti‑IL‑23)

„Naše porozumění patogenezi psoriázy se stále vyvíjí. Současné hledání ještě cílenějších terapií se zaměřuje zejména na oblast interleukinů IL‑23 a IL‑17. Spolu s novými terapiemi ale narůstá očekávání lékařů i pacientů a vyvstávají další otázky, jako například ohledně léčby a prevence projevů onemocnění, kontroly onemocnění bez léků, časné terapie onemocnění či nových cílů léčby,“ zdůraznil prof. Reich s tím, že právě otázka zahájení časné terapie patří v současnosti k těm nejdiskutovanějším.

Na význam IL‑23 v případě psoriázy se v přednášce IL‑23 – hlavní regulační cytokin psoriázy zaměřil prof. Lars Iversen, University Hospital of Aarhus, Dánsko. Jak uvedl, nově byla prokázána úloha Th17 a IL‑23 v psoriatickém zánětu, přičemž heterodimerický cytokin IL‑23 obsahuje protein p19 a p40, který je také součástí IL‑12. Expozice IL‑23 je přitom nezbytná pro vývoj patogenních zánětlivých buněk Th17, které produkují vysokou úroveň IL‑17, IL‑22, IFNγ a TNFα. Právě interleukin IL‑23, který se nachází v zánětlivých ložiscích, tedy způsobuje epidermální hyperplazii, akantózu a hyperkeratózu, a to v souvislosti se stimulací a diferenciací patogenních Th17 lymfocytů, které produkují prozánětlivé cytokiny IL‑22, IL‑17 a IFNγ. Při absenci či normálních koncentracích IL‑23 se buňka Th17 diferencuje na nepatogenní Th17 hostitelské ochranné buňky ovlivňující IL‑17 a IL‑10 (viz tabulku 1).

„V čem spočívá rozdíl mezi zacílením na IL‑12/23 a zacílením na samotný IL‑23, zřejmý z výsledků studií s risankizumabem a ustekinumabem (PASI 75 a PASI 90 ve prospěch vyšších dávek risankizumabu)? Jsou rozdíly způsobeny odlišnou afinitou, odlišným dávkováním, tím, jak působí IL‑12 a p40? Existuje vědecké vysvětlení?“ ptal se prof. Iversen. Podle něho je zatím zřejmé, že IL‑23 je nejvíce prozánětlivá složka rodiny cytokinů a právě zacílení na IL‑23 redukuje populaci patogenních buněk Th17 (s potenciálním výsledkem redukce prozánětlivých cytokinů včetně IL‑17 a IL‑22). Rozdíly v zacílení terapie na inhibici IL‑17 a IL‑23 ukazuje tabulka 2.

„IL‑23 iniciuje diferenciaci patogenních buněk Th17 a produkci IL‑17 v pre‑psoriatické kůži, v případě počátečních lézí pak IL‑23 podporuje přežití a expandování patogenních Th17 lymfocytů. U chronické psoriázy přetrvávající vysoká koncentrace IL‑23 udržuje nadměrnou produkci IL‑17, který je zdrojem zánětlivé reakce. Zdá se tedy, že IL‑23 se zdá být hlavním regulačním cytokinem v patogenezi psoriázy,“ shrnul prof. Iversen.

Potenciál pro trvalou kontrolu psoriázy

Jak se shodli prof. Reich a prof. Hervé Bachelez, Saint‑Louis University Hospital Paris, Francie, právě inhibice IL‑23 může být zásadní pro trvalou kontrolu psoriázy. V této souvislosti prezentovali několik stěžejních klinických studií III. fáze s inhibitory IL‑23 u pacientů s psoriázou.

Dvojitě zaslepené, randomizované, kontrolované (placebo, ustekinumab) globální studie UltIMMa‑1 a UltIMMa‑2 fáze III, které proběhly na 139 místech včetně ČR, byly zaměřeny na účinnost a bezpečnost risankizumabu u středně těžké až těžké psoriázy. V rámci studie UltIMMa‑1 bylo 506 pacientů náhodně rozděleno k podání 150 mg risankizumabu (n = 304), 45 mg nebo 90 mg (podle tělesné hmotnosti) ustekinumabu (n = 100) nebo placeba (n = 102). Následně ve studii UltIMMa‑2 bylo 491 pacientů náhodně rozděleno do tří skupin: 150 mg risankizumabu (n = 294), 45 mg nebo 90 mg ustekinumabu (n = 99) nebo placeba (n = 98).

Obě studie splnily primární sledované cílové parametry. V týdnu 16 bylo v UltIMMa‑1 dosaženo PASI 90 u 229 (75,3 %) pacientů užívajících risankizumab oproti 4,9 procenta, kteří dostávali placebo (rozdíl 70,3 % [95% CI 64,0–76,7]), a 42 (42 %) užívajícím ustekinumab. V 16. týdnu ve studii UltIMMa‑2 bylo dosaženo PASI 90 u 220 (74,8 %) pacientů užívajících risankizumab proti dvěma (2 %), kteří dostávali placebo (rozdíl 72,5 % [95% CI 66,8–78,2]), a 47 (47,5 %) užívajícím ustekinumab.

„V porovnání s pacienty léčenými placebem nebo ustekinumabem dosáhlo za 52 týdnů trvání studie signifikantně více nemocných léčených risankizumabem onemocnění bez symptomů (čistou nebo téměř čistou kůži sPGA 0/1) a psoriáza přestala ovlivňovat kvalitu jejich života,“ uvedl prof. Bachelez. Risankizumab tedy prokázal oproti placebu i ustekinumabu signifikantně vyšší účinnost a potvrdil superioritu, přičemž profil nežádoucích účinků byl obdobný ve všech třech skupinách a nevyskytly se žádné neočekávané události ohledně bezpečnosti léčby (viz tabulku 3).

Dalším z prezentovaných klinických hodnocení byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná klinická studie IMMvent (n = 605), která porovnávala bezpečnost a účinnost risankizumabu ve srovnání s adalimumabem u dospělých pacientů se středně závažnou nebo závažnou formou psoriázy.

Výsledky studií ukázaly, že při podávání risankizumabu (150 mg) bylo po 16 týdnech léčby dosaženo nejméně 90% zlepšení u primárních cílových parametrů: indexu PASI 90 (Psoriasis Area and Severity Index – index postižené plochy a závažnosti psoriázy) a odpovědi sPGA (static Physician Global Assessment – statické celkové zhodnocení lékařem) s výsledkem čistý nebo téměř čistý (sPGA 0/1) ve všech třech studiích v porovnání s ustekinumabem, adalimumabem nebo placebem. Ve studii IMMvent významně více pacientů léčených risankizumabem (oproti adalimumabu) dosáhlo v 16. týdnu léčby skóre DLQI 0 nebo 1, což naznačuje, že psoriáza již nemá vliv na kvalitu jejich života.

Ve druhé fázi studie IMMvent (týden 16 až 44) byli pacienti s odpovědí PASI 50–90 na léčbu adalimumabem v týdnu 16 znovu randomizováni a buď převedeni na risankizumab (n = 53), nebo pokračovali v léčbě adalimumabem (n = 56). Z těchto pacientů dosáhlo v týdnu 44 odpovědi PASI 90 celkem 66 procent pacientů převedených na risankizumab ve srovnání s 21 procenty pacientů, kteří pokračovali v léčbě adalimumabem.

Kromě toho v týdnu 44 dosáhlo 40 procent pacientů převedených na risankizumab odpovědi PASI 100, zatímco ve skupině s adalimumabem to bylo jen sedm procent. Ve všech primárních i sekundárních cílových parametrech bylo dosaženo statistické významnosti p < 0,001. Obdobně i po roce léčby risankizumabem dosáhlo úplně čisté kůže (PASI 100) 56 a 60 procent pacientů ve srovnání s 21 a 30 procenty pacientů léčených ustekinumabem (ve studiích UltIMMa‑1 a UltIMMa‑2). „Právě čistá kůže je základním ukazatelem, který je pro pacienta nejdůležitější známkou úspěšnosti léčby onemocnění. Zvláště potěšitelný je počet pacientů, kteří v klinických studiích dosáhli vysokých hodnot PASI. Čistá kůže je důležitým cílem léčby a stále zůstává nedosaženým požadavkem pro mnoho našich pacientů trpících psoriázou,“ zdůraznil prof. Reich.