Případy těžkého COVID‑19 jsou, zdá se, daní za blahobyt společnosti

„Rozhodně to nejsou lichotivá čísla, když si uvědomíme, že na počátku pandemie u nás byla smrtnost pod jedním procentem a nyní se blíží k procentům dvěma,“ konstatoval MUDr. Petr Smejkal, hlavní epidemiolog pražského IKEM a vedoucí Mezioborové skupiny pro epidemické situace (MeSES), během společného virtuálního kongresu Společnosti pro orgánové transplantace ČLS JEP a České transplantační společnosti.

V úvodním bloku, který byl věnován nejen aktuálním epidemiologickým datům o pandemii COVID‑19, ale i problematice přetrvávajících postinfekčních potíží nebo účinnosti jednotlivých covidových vakcín, MUDr. Smejkal také upozornil, že spolu s Jižní Amerikou patří právě Evropa v současnosti k nejpostiženějším kontinentům. Zejména pak Francie a také východoevropské státy, kde skladba průmyslu úplně nedovoluje ve větším měřítku práci z domova a kde se projevuje nedostatečné testování ve výrobních podnicích. Ukazuje se přitom, že riziko přenosu na pracovišti patří k nejvyšším. Co se týká ČR, kromě výrazného nárůstu smrtnosti zůstává více méně konstantní počet hospitalizovaných jedinců s COVID‑19 (6–7 procent) a počet pacientů v těžkém stavu na JIP (20–25 procent z hospitalizovaných s COVID‑19).

Testování mutací je klíčové

„Pokud bychom se zamysleli nad parametry důležitými pro rozvolňování, určitě bychom neměli opomenout incidenci, kdy většina států uvádí, že je třeba se dostat na úroveň 100 případů na 100 000 obyvatel za sedm dní. Tam naše republika zdaleka není. Druhým klíčovým ukazatelem je podíl pozitivních PCR testů ze všech provedených, který by měl být pod osmi procenty. U nás jsme v současnosti zhruba na trojnásobku, ačkoli výsledky mohou být do jisté míry zkreslené masivním antigenním testování. A třetím faktorem je samozřejmě reprodukční číslo, které ukazuje trend vývoje pandemie. Dá se například odhadnout, že číslo R srazíme až o 40 procent, pokud bychom uzavřeli celý ‚non‑essential business‘, o 30 procent, když zakážeme všechna shromáždění lidí, což se stalo, a o 15 procent, když zavedeme zákaz nočního vycházení,“ vysvětlil MUDr. Smejkal s tím, že parametr počtu hospitalizací a vytíženosti JIP nemusí být tím nejsprávnějším vodítkem, protože naše zdravotnictví je robustní a má dostatečný počet lůžek, nikoli však personálu.

Jak dále uvedl, jednou z chyb ČR podle něj bylo, že včas nezareagovala na záchyt a šíření tzv. britské mutace (B.1.1.7), která stojí za lednovým nárůstem reprodukčního čísla, a nepřijala tvrdá opatření hned na počátku. Tato varianta má totiž dvojnásobně delší proliferaci viru v porovnání s předchozí variantou, šíří se zhruba o 50 procent rychleji a způsobuje těžší průběh COVID‑19 vyžadující hospitalizaci na JIP i u mladších jedinců. Nakažlivější je také tzv. jihoafrická mutace (B.1.351), která už byla prokázána i u několika desítek českých pacientů a která může být navíc odolná vůči některým monoklonálním protilátkám, např. bamlanivimabu. Ani u tzv. brazilské mutace (P.1) nemusí být léčba monoklonálními protilátkami ideální a podle MUDr. Smejkala je tato varianta záludná i v tom, že dokáže obejít imunitní systém a je spojována s rizikem reinfekcí. „Proto je velice důležité, abychom při PCR testování zjišťovali i konkrétní mutace viru SARS‑CoV‑2, v tomto ohledu se situace zlepšila, ale stále není optimální,“ dodal.

Závěrem své přednášky MUDr. Smejkal poznamenal, že přibližně 35–55 procent infikovaných jedinců němá žádné projevy onemocnění. Mezi rizikové faktory naopak patří věk, diabetes, obezita s BMI nad 35, arteriální hypertenze, CHOPN a jiná chronická plicní onemocnění, nervosvalové postižení ovlivňující dýchání, těžká orgánová dysfunkce kardiální, hepatální nebo renální, závažný imunodeficit, transplantace, imunosupresivní nebo probíhající onkologická léčba. „Z toho je zřejmé, proč COVID‑19 více postihuje ‚civilizovaný svět‘ a vyhýbá se některým chudším oblastem, kde lidé nemají rizikové faktory typické pro západní země,“ komentoval s tím, že z hlediska terapie je třeba myslet na podávání kyslíku již při saturaci pod 93 procent. Standardní součástí léčby bývají kortikosteroidy a antikoagulace, průlomové se pak zdají být již zmíněné monoklonální protilátky.

COVID‑19 a imunitní systém

Obecné protivirové imunitní mechanismy v dalším vystoupení nastínil prof. RNDr. Václav Hořejší, CSc., z Ústavu molekulární genetiky AV ČR. Připomněl, že nejdůležitějšími komponentami vrozeného (neadaptivního) imunitního systému jsou fagocyty, které rozeznávají různé chemické struktury charakteristické pro mikroorganismy, např. virové nukleové kyseliny. A dále jsou to interferony, tedy antivirové prozánětlivé cytokiny produkované některými imunocyty a infikovanými buňkami, jež v dosud zdravých buňkách navozují „antivirový stav“. Adaptivní složka imunitního systému je pak tvořena protilátkami (produkty B lymfocytů) a T lymfocyty a je zodpovědná za imunologickou paměť. „Protilátky se vytvářejí se zpožděním tří až deseti dnů po setkání s virovými antigeny, proto je důležitá nespecifická imunita, která se postará o první fázi infekce,“ konstatoval s tím, že – zjednodušeně řečeno – neutralizační protilátky obalí mikroorganismy a znemožní jim nasednout na hostitelské buňky. Opsonizující protilátky, jež se navážou na povrch mikroorganismu, jej zase činí „chutnějším“ pro fagocyty. Cytotoxické T lymfocyty dále zabíjejí infikované buňky, aby se nestaly zdrojem infekce.

S ohledem na onemocnění COVID‑19 prof. Hořejší upozornil, že jeho vysoká heterogenita může být dána genetickými faktory (variantami genů v interferonové dráze, systémem HLA, systémem krevních skupin), oslabením imunity stářím, obezitou (tuková tkáň intenzivně komunikuje s imunitním systémem) a „inflamm‑agingem“, tedy rozvojem mírného systémového zánětu během stárnutí organismu. Podíl protilátkové a buněčné imunity je v případě COVID‑19 stále nejasný. „Těžký průběh této infekce je vlastně důsledkem imunopatologické reakce, tedy nesprávného výběru imunitních zbraní a přehnané reaktivity. Mezi indikátory rizika zjistitelné už na počátku patří nízký počet lymfocytů a vysoký počet granulocytů, koncentrace prozánětlivých cytokinů v krvi, obezita a věk,“ uvedl prof. Hořejší. Jak dále podotkl, imunomodulační léky, např. dexamethason, nesmějí být nasazeny příliš brzy, aby neutlumily imunitní odpověď hned v časné fázi, ale až později, právě ve fázi patologické reaktivity. Naopak monoklonální protilátky, např. bamlanivimab, které podporují pasivní imunizaci, musejí být podány na samém začátku onemocnění. „Překvapivě málo víme o mechanismech poškození respiračního traktu – jak přímo virem, nejen SARS‑CoV‑2, tak nepřímým působením – nevhodně zvolenými zbraněmi imunitního systému,“ dodal.

Až 80 000 pacientů v ČR s postcovidovým syndromem?

Právě na problematiku přetrvávajícího (nejen) plicního postižení u pacientů po prodělaném onemocnění COVID‑19 se zaměřil doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D., přednosta Plicní kliniky LF UK a FN HK. Co se týká základní terminologie, podle britských doporučení NICE z prosince 2020 i podle doporučení České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP z ledna 2021 akutní fáze COVID‑19 obvykle skončí do čtyř týdnů od prvních symptomů či stanovení diagnózy. Pokud nadále přetrvávají příznaky, pak od pátého týdne nastává fáze „ongoing COVID‑19“ a od 12. týdne dále se jedná o postcovidovým syndrom. Podoby dlouhodobě přetrvávajících obtíží mohou být různé – od únavy, bolesti svalů a kloubů přes psychické poruchy, poškození kardiorespiračního traktu a cév až po spíše méně časté poškození ledvin, kůže apod. „V tuto chvíli nejsme schopni přesně určit, jak velká část pacientů trpí postcovidovým syndromem. Pokud bychom zvolili přísnější metr, mohlo by to být pět až dvacet procent nakažených. To by znamenalo, že v ČR by to aktuálně bylo nejméně 77 000 takových jedinců,“ zdůraznil doc. Koblížek s tím, že obdobné postinfekční potíže už byly v minulosti pozorovány mj. u prasečí chřipky (změny na high‑resolution CT podobné jako u COVID‑19) nebo u SARS (plicní embolie, postižení ARDS aj.).

Následně představil evidence‑based data o postcovidovém syndromu z několika zahraničních prací. Z dosud nepublikované metaanalýzy Lopez‑Leonové et al., jejíž preprint byl zveřejněn letos v lednu na portálu medRxiv a která zahrnula 15 studií dohromady s téměř 48 000 pacienty 2–15 týdnů po prodělaném COVID‑19 (většina lehčí průběh), vyplývá, že 80 procent z nich udávalo přetrvávající symptomy. Nejčastěji únavu, bolesti hlavy, poruchy pozornosti, vypadávání vlasů a dušnost, dále pak kašel, dechový diskomfort, palpitace apod. Podobné výsledky přináší i dosud největší publikovaná práce z Číny (Huang et al., Lancet 2021), která zařadila více než 1 700 hospitalizovaných osob, přičemž ještě po půl roce od infekce SARS‑CoV‑2 mělo 76 procent příznaky. Únava, slabost a poruchy spánku se častěji vyskytovaly u žen a porušené plicní funkce pak u jedinců s těžkým průběhem COVID‑19. Britská prospektivní observační studie D’Cruzové et al., zveřejněná v ERJ Open Research 2021, zase ukazuje, že nemocní po těžké covidové pneumonii hlásili dva měsíce po propuštění z nemocnice asi v 70 procentech případů únavu, v 60 procentech poruchy spánku, téměř každý druhý měl dušnost a každý třetí těžkou desaturaci při minutovém „sit‑to‑stand“ testu, tedy známku alveolární dysfunkce. „Zajímavé je, že prakticky všichni pacienti měli normální nález na rentgenovém snímku hrudníku, ale v případě CT vyšetření byla u tří čtvrtin zjištěna významná patologie v podobě denzit mléčného skla apod.,“ komentoval doc. Koblížek.

Jak dále upozornil, v polovině ledna 2021 byly v Annals of the American Thoracic Society zveřejněny výsledky americké observační studie Myallové et al., která hodnotila efekt prednisonu na postcovidové plicní postižení. Z více než 800 nemocných s prodělanou pneumonií asociovanou s COVID‑19 hlásilo 39 procent přetrvávající příznaky čtyři týdny od propuštění. Intersticiální plicní onemocnění se signifikantním funkčním deficitem bylo pozorováno u 35 přeživších (4,8 procenta). Třiceti z nich pak byla nabídnuta léčba prednisonem v iniciální dávce cca 0,5 mg/kg, s postupným snižováním v průběhu dalších týdnů. Ukázalo se, že u takto léčených jedinců došlo k statisticky významnému zlepšení plicní difuze a rovněž ke zlepšení symptomatickému a radiologickému.

Dispenzární péče do rukou pneumologů

Doc. Koblížek taktéž prezentoval zkušenosti s léčbou nemocných s postcovidovým syndromem z jeho pracoviště. Potvrdil přitom, že únava je vedoucím mimoplicním symptomem, poté jsou to poruchy čichu, chuti a bolesti hlavy. Jednalo se o soubor asi stovky pacientů z jarní vlny pandemie, kteří byli s koronavirovou nákazou dominantně léčeni ambulantně. „Mimo jiné jsme také zjistili, že u přibližně 40 procent z nich, zejména těch v lehkém stavu, je po třech měsících přítomno poškození plicních funkcí nebo nález na CT plic, ačkoli nemají žádné symptomy. Takže část pacientů je poškozena, aniž by si to uvědomovala,“ zdůraznil.

Jak dále poznamenal, všechny osoby po prodělaném onemocnění COVID‑19 by měl vyšetřit praktický lékař – většinou se tak děje, ale bohužel ne vždy. Obdobně je tomu i u části pneumologů, kteří by měli zkontrolovat každého jedince po covidové pneumonii či s příznaky přetrvávajícími po 12 týdnech. V případě nejasného nebo komplikovaného stavu by měl být pacient odeslán do nemocnice k vyšetření pneumologem a k posouzení multidisciplinárním týmem odborníků. „U velké části nemocných, kteří se k nám dostanou do postcovidové péče, systematicky vyšetřujeme zejména plicní funkce, koagulaci a srdeční funkce,“ dodal doc. Koblížek.

Důležité podle něj je, že se s ohledem na postinfekční následky COVID‑19 podařilo novelizovat vyhlášku o dispenzární péči, takže do dispenzarizace u pneumologů budou zařazeni:

• pacienti po předchozí hospitalizaci pro covidovou pneumonii s hypoxémií;
• ambulantně léčení pacienti pro onemocnění COVID‑19 s přetrvávajícími příznaky déle než 12 týdnů po prokázání onemocnění nevysvětlitelnými jinak než jako dlouhodobý následek této nemoci;
• ambulantně léčení pacienti se známkami prodělaného onemocnění COVID‑19, avšak bez laboratorního průkazu SARS‑CoV‑2, s dlouhodobě přetrvávajícími příznaky déle než 12 týdnů nevysvětlitelnými jinak než jako dlouhodobý následek této nemoci.

Závěrem doc. Koblížek upozornil, že v Informačním systému infekčních nemocí (ISIN) by měl být v nejbližší době spuštěn nový modul, který by měl umožnit cestou pneumologů centralizované sledování pacientů s postcovidovým syndromem.

Vakcíny proti COVID‑19: silná humorální i buněčná odpověď

Současné možnosti očkování proti SARS‑CoV‑2 v poslední přednášce naznačil prof. MUDr. Roman Chlíbek, Ph.D., předseda České vakcinologické společnosti ČLS JEP. V tuto chvíli bylo zhruba 77 procent osob v ČR očkováno genetickou (mRNA) vakcínou od společnosti Pfizer/BioNTech, asi 12 procent vektorovou vakcínou od společnosti AstraZeneca a necelých 10 procent mRNA vakcínou od společnosti Moderna. Očekávána je také dodávka vektorové očkovací látky od společnosti Johnson & Johnson (J & J) (pozn. red.: v době uzávěrky byly dodávky této vakcíny do EU prozatím pozastaveny). Všechny jsou určeny pro aplikaci u dospělých osob, s výjimkou vakcíny Pfizer, jež může být podána už adolescentům od 16 let věku. Všechny pak mají dvoudávkové očkovací schéma, s výjimkou vakcíny J & J, která je jednodávková (viz tabulku).

„Co se týká imunogenity očkovacích látek proti COVID‑19, prakticky všechny prokázaly silnou humorální odpověď na vakcinaci, s tvorbou vysokých koncentrací specifických IgG protilátek, a taktéž silnou buněčnou odpověď – tedy indukci protizánětlivých CD4+, CD8+ a T buněk,“ konstatoval prof. Chlíbek. Dodal, že imunosuprimovaní jedinci (až na výjimky – HIV pozitivní) a osoby po transplantacích nebyli součástí registračních studií, lze u nich však očekávat suboptimální odpověď na vakcinaci, proto bude jednoznačně potřeba dodržet dvoudávkové schéma a neprodlužovat intervaly mezi oběma podáními. Předběžné výsledky britské prospektivní studie s vakcínou Pfizer ukazují, že její účinnost po první dávce byla u onkologických pacientů pod 40 procent, a u hematoonkologických dokonce pod 15 procent, nicméně za dva týdny po druhé dávce stoupla u nemocných se solidními tumory na 95 procent (Monin‑Aldamaová et al., medRxiv, preprint březen 2021).

V této souvislosti prof. Chlíbek připomněl, že účinnost vakcíny (vaccine efficacy) vyjadřuje procentuální snížení výskytu onemocnění u očkované skupiny ve srovnání s neočkovanou. De facto jde tedy o schopnost předcházet vzniku infekce prokázanou v klinických studiích. Jako příklad uvedl, že 95% účinnost vakcíny neznamená, že 95 očkovaných ze 100 neonemocní, ale že incidence infekce klesne o 95 procent, např. ze 100/100 000 na 5/100 000 osob. Efektivita očkování (vaccine effectiveness) je pak schopnost očkování předcházet vzniku infekce v reálném životě. „Občas slýcháme, že účinnost očkovacích látek proti SARS‑CoV‑2 není stoprocentní nebo tak vysoká, jak bychom si představovali, když se pohybuje mezi 67–95 procenty. Nicméně si musíme uvědomit, že například účinnost chřipkových vakcín u seniorů dosahuje po jedné dávce 45–73 procent podle věku. U dětí činí pak účinnost vakcín proti černému kašli po pěti dávkách 80–90 procent a proti spalničkám pod dvou dávkách 93–97 procent, což považujeme za velký úspěch,“ dodal.

Reálná praxe potvrzuje vysokou účinnost očkování

Pokud jde o onemocnění COVID‑19, podle prof. Chlíbka je naprosto klíčovým parametrem ovlivnění závažných průběhů, hospitalizací a úmrtí, přičemž v tomto smyslu registrační studie covidových vakcín zpravidla prokázaly prakticky až 100% účinnost. V reálné praxi již byla potvrzena vysoká účinnost očkovacích látek Pfizer a AstraZeneca na snížení počtu hospitalizací, jak dokládá skotská prospektivní kohortová práce, do níž bylo zařazeno 5,4 milionu osob (Vasileiouová et al., Lancet 2021, preprint). V případě vakcíny Pfizer to bylo 85 procent za 28–34 dnů po první dávce a u AstraZeneca 94 procent, u seniorů ve věku 80 let a starších pak byla účinnost obou očkovacích látek na redukci hospitalizací 81 procent. Další zajímavá práce z Velké Británie přinesla předběžná data z reálné praxe týkající se účinnosti vakcíny Pfizer na snížení počtu úmrtí v populaci 7,5 milionu jedinců ve věku 70 let a starších (Lopez Bernal et al., medRxiv, preprint březen 2021). Ukázalo se, že první dávka zajistila účinnost 85 procent, přičemž riziko úmrtí kleslo na polovinu již po dvou týdnech od vakcinace.

Z hlediska prevence symptomatického COVID‑19 prokázaly genetické očkovací látky účinnost o něco vyšší (95 % pro Pfizer a 94 % pro Moderna) ve srovnání s vektorovými (81 % pro AstraZeneca a 67 % pro J & J), nicméně u všech byla dostatečná i pro seniorskou populaci, což naznačuje, že mají významný potenciál snížit morbiditu a mortalitu také u pacientů po transplantaci solidních orgánů. „Abychom získali kontrolu nad pandemií, pak bychom v případě covidových vakcín s minimální účinností 80 procent museli proočkovat zhruba 60 procent populace,“ uvedl prof. Chlíbek. Krátce se dotkl také efektivity vakcín na britskou mutaci, která je v ČR aktuálně dominantní. Zdá se, že v tomto smyslu má očkovací látka AstraZeneca podobnou účinnost jako proti ostatním liniím viru – konkrétně 75 vs. 85 procent, jak vyplývá z recentně publikovaných údajů (Emaryová et al., Lancet 2021).

Stanovisko EMA k bezpečnosti vakcíny AstraZeneca

Hojně diskutovanou se vakcína Astra‑ Zeneca v posledních týdnech stala také s ohledem na vyjádření Evropské lékové agentury (EMA), respektive jejího bezpečnostního výboru, který je složen z nezávislých expertů, k případnému vzniku trombóz a poruch krvácivosti po očkování. Poslední stanovisko ze 7. dubna 2021 potvrdilo, že přínosy této očkovací látky stále převyšují její rizika. Zároveň však potvrdilo nový možný nežádoucí účinek v podobě neobvyklých krevních sraženin a poruch krevní srážlivosti (trombocytopenie), který je považován za velmi vzácný a jenž by měl být zanesen do SPC. Obvykle se objeví do 14 dnů po očkování první dávkou, častěji u žen mladších 60 let. „Výbor ovšem nenalezl žádný specifický rizikový faktor, který by ukázal predispozici ke vzniku této komplikace. Vycházel přitom z dat 34 milionů osob očkovaných ve Velké Británii a v Evropě vakcínou AstraZeneca, u kterých bylo ke 4. dubnu hlášeno 169 trombóz cerebrálního sinu a 53 splanchnických žilních trombóz. V přepočtu to znamená 5, respektive 1,5 případu na milion očkovaných,“ komentoval prof. Chlíbek s tím, že takto vzácný nežádoucí účinek se v registračních studiích s desítkami tisíc jedinců nemohl projevit, ale ukáže ho až praxe s několika miliony očkovaných. Nicméně pacientům po vakcinaci bude doporučováno, aby minimálně tři dny po očkování sledovali, zda nemají výraznou dušnost, bolesti hlavy nebo břicha, otoky končetin, projevy krvácivosti na kůži apod.

Závěrem se prof. Chlíbek zmínil o tom, že po prodělaném onemocnění COVID‑19 jsou pacienti chráněni před další nákazou podle různých studií tři až osm měsíců. Očkování je tedy doporučeno nejdříve za 90 dnů, Česká vakcinologická společnost ČLS JEP připouští i šest měsíců. Co se týká postvakcinační imunity, v ČR bylo k 4. březnu 2021 zaznamenáno 1,33 procenta infekcí po první a 0,54 procenta po druhé dávce, u zdravotnických pracovníků pak 2,4, respektive 0,6 procenta. Většina jedinců se nakazila do 14 dnů od očkování, kdy vakcína ještě není schopna navodit dostatečnou protekci po první dávce.

Zdroj: MT